我們?yōu)槭裁窗l(fā)癢？

趙妍

手上被蚊子叮了一口，好癢;臉上長了濕疹，好癢;因為過敏長了紅斑，好癢;罹患糖尿病多年，好癢;看到一張螞蟻窩的圖片，好癢;穿了一件不合身的衣服，好癢……幾乎每天，我們都會產生“癢”的感覺，“癢”從何處來呢？

“癢覺”首次發(fā)現(xiàn)

很長一段時間以來，人們一直認為“癢”是由痛覺引起的，當刺激物使皮膚感到輕微的刺痛時，我們就產生了瘙癢感，刺激強度增加，瘙癢感增強繼而轉變成了疼痛。這種想法直到2007年才被正式推翻，這一年科學家找到了第一個專門的癢覺受體——胃泌素釋放肽受體（GRPR），它是脊髓神經細胞上的一種蛋白質。

美國華盛頓大學的醫(yī)學家陳宙鋒是在尋找痛覺基因的過程中發(fā)現(xiàn)GRPR基因的，當他向小鼠的脊髓中注射刺激物質時，這些小鼠開始“抓耳撓腮”，好像很癢一樣。于是，他將小鼠身上編碼GRPR的基因敲除，再次注入不同類型的刺激物。這只小鼠對疼痛的感覺仍然如故，但是很少有抓撓行為。這表明，痛和癢是兩種獨立的感覺，由脊髓中不同的基因調節(jié)的，而GRPR正是癢覺的一種重要受體，此外還存在其他的癢覺受體。

此后數(shù)年間，科學家們用相同的方法在小鼠脊髓中找到了好幾種癢覺受體，比如神經肽Y、RORα等。這些受體在遇到蚊蟲叮咬和體表輕搔之類的誘因刺激后，機體免疫系統(tǒng)會釋放組胺（生物活性物質，可以引發(fā)許多細胞反應，包括過敏、炎性反應、胃酸分泌等），激活組胺受體，將瘙癢信息經由脊髓傳遞到大腦。

2017年，中國科學院的神經學家孫衍剛構建了轉基因小鼠，給小鼠的GRPR陽性神經元“安裝”了一種光敏蛋白，在光照的作用下，這些神經元會被點亮，照出瘙癢信息的傳導通路。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓中的GRPR陽性神經元首先將組胺承載的癢覺信息傳遞到大腦的臂旁核（大腦與小腦接壤處的神經核團）區(qū)域，繼而誘發(fā)抓撓行為。這是科學家發(fā)現(xiàn)的第一條癢覺神經通路。

癢覺不只一種

我們都有過這樣的經歷，明明沒有刺激物，莫名其妙地就會感到身上發(fā)癢，這是為什么呢？其實除了上述的神經通路外，癢覺還有另一條傳導途徑。

科學家們將這種不明來源的瘙癢稱為慢性瘙癢，它與蚊蟲叮咬和過敏物刺激等造成的瘙癢不同，原因更加復雜多樣。生理疾病可能造成慢性瘙癢，比如濕疹、牛皮癬等皮膚病引起的瘙癢，其他體表下器官的疾病也會引起瘙癢，比如肝臟疾病導致膽汁淤積，造成膽汁酸結合特定的瘙癢受體;腎臟衰竭和白血病等疾病也會引起病理性瘙癢。精神疾病也可能是慢性瘙癢的原因之一：多發(fā)性硬化癥或腦瘤等神經系統(tǒng)疾病和強迫癥等心理障礙引發(fā)的莫名瘙癢。這些瘙癢的感覺正是另一條神經通路引起的。

美國耶魯大學的神經學家羅伯特·拉莫特首先找到了致癢的另一種刺激物——黧豆蛋白酶。黧豆蛋白酶是豆科植物刺毛黧豆的活性成分，它接觸人體時，會刺激細胞釋放與癢覺相關的細胞活素，使人們感到癢。在拉莫特組織的一個實驗中，志愿者們反映，毛刺引起的瘙癢感比蚊蟲叮咬的更強更快，更加難以忍受。拉莫特給志愿者們涂上抗組胺的藥物，也并不能緩解他們的瘙癢感。

在后續(xù)的小鼠實驗中，科學家們發(fā)現(xiàn)，黧豆蛋白酶能開啟許多瘙癢基因的表達，這些癢覺基因與組胺驅動的基因并不相同，因此，黧豆蛋白酶在脊髓到大腦的癢覺通路也與組胺不同。由此，科學家們發(fā)現(xiàn)了瘙癢的第二種機制。

通過腦部磁共振成像技術發(fā)現(xiàn)，黧豆蛋白酶引發(fā)的刺激主要激活大腦的屏狀核（新大腦皮層的內表面的神經結構）區(qū)域。屏狀核被認為是人體意識產生的地方，因此，精神疾病和心理障礙導致的瘙癢感也被認為與黧豆蛋白酶共用這條神經通路。

拉莫特使用刺毛黧豆來研究瘙癢機制

待解的瘙癢困擾

人們常說，癢比痛更難忍，這是因為過去我們并沒有很好的緩解瘙癢的方法，常常是一抓了之，讓痛覺壓過癢覺。但是對于慢性瘙癢來說，這種方法往往是治標而不治本的，長期搔抓行為還會導致嚴重的皮膚和組織損傷，甚至引發(fā)睡眠障礙和心理問題等，嚴重影響患者的生活質量。而探索瘙癢的機制，正是為了解除瘙癢的困擾，科學家們根據(jù)瘙癢的不同機制，找到了一些止癢的藥物。

幾年前，美國國家牙科所的馬克·胡恩博士在小鼠脊髓神經元上發(fā)現(xiàn)了一種癢覺受體——利尿鈉肽受體1（NPR1）。隨后，胡恩與另一個科研團隊合作，共同尋找能阻斷NPR1活性的化合物，再通過小鼠實驗，找到了其中最有效減少小鼠抓撓動作的一種分子，將之制造成藥物。

但是，這些止癢藥物并不總是有效，因為我們已知的癢覺的神經通路就有好幾種，而這些藥物的作用靶點卻很單一。針對這個問題，美國華盛頓大學的醫(yī)生提出了一個新思路，不用抑制單一受體的作用，而是切斷神經元的信號傳導通路，不讓癢覺傳遞到大腦相關區(qū)域，這樣就能從根本上止癢。

其實，這個思路也算是“無心插柳”的結果，因為醫(yī)生們是在臨床用藥中偶然注意到，原本用于治療風濕性關節(jié)炎的藥物——托法替尼能夠切斷癢覺的傳導，具有良好的止癢效果。在小鼠實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)，身體發(fā)癢的小鼠在服用了托法替尼后，撓抓動作基本消失。

研究者又找來一些具有慢性瘙癢癥狀的患者進行實驗，他們的瘙癢原因多種多樣，包括濕疹、銀屑病等皮膚病，腎衰竭、肝臟疾病、癌癥等體表下器官疾病和神經性障礙等精神疾病。當服用托法替尼后，大約有80%的患者的瘙癢癥狀及其嚴重性都得到了明顯的緩解。未來，托法替尼類的藥物也許能成為慢性瘙癢癥患者的福音。

瘙癢之謎，人類還沒有完全解開，瘙癢為什么有這么多類型？癢覺與痛覺為什么這么糾纏不清？這些謎團等待著我們繼續(xù)探索。