維生素D干預(yù)對(duì)甲狀腺功能正常而甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性孕婦的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體以及25羥維生素D水平等的影響

張琪芳 王珺 黃勝興 馮偉華

泉州醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校附屬人民醫(yī)院(1 內(nèi)分泌科，2 婦產(chǎn)科，3 檢驗(yàn)科)，福建省泉州市 362000

甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)是甲狀腺的一種自身抗體，育齡婦女的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率約為5%～15%[1]。有研究結(jié)果顯示，TPO-Ab陽(yáng)性的孕婦即使其甲狀腺功能正常，但發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，會(huì)導(dǎo)致子代的精神發(fā)育及智力發(fā)育指數(shù)下降，并與小兒的注意力缺陷/多動(dòng)、自閉癥的發(fā)生相關(guān)[2]。如何降低孕婦TPO-Ab水平一直是臨床治療的一個(gè)難點(diǎn)，以往曾采用左甲狀腺素、硒酵母等進(jìn)行干預(yù)治療，但療效不一；考慮到妊娠的特殊性，目前中國(guó)及美國(guó)的妊娠甲狀腺疾病診治指南并不推薦對(duì)甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行常規(guī)干預(yù)治療，而僅考慮對(duì)有不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的孕婦給予左甲狀腺素治療[2]。維生素D除具有鈣磷調(diào)節(jié)作用外，其免疫調(diào)節(jié)作用也日益受到關(guān)注。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，維生素D及受體的基因多態(tài)性與自身免疫甲狀腺炎相關(guān)，存在一些易感基因位點(diǎn)；維生素D缺乏與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)。2018年中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽協(xié)會(huì)在《維生素D及其類(lèi)似物臨床應(yīng)用共識(shí)》中，建議孕婦每日補(bǔ)充維生素D 1 500～2 000 IU[5]。為探討維生素D干預(yù)治療對(duì)甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽(yáng)性孕婦的TPO-Ab以及25(OH)D等水平的影響，本研究選取130例孕婦進(jìn)行了干預(yù)觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年9月在我院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的甲狀腺功能正常而TPO-Ab陽(yáng)性的孕4～16周婦女130例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～35歲；(2)體質(zhì)量45～80 kg；(3)TPO-Ab值60～1 300 IU/mL；(4)近90 d未服用維生素D；(5)近90 d未服用會(huì)影響甲狀腺功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往罹患自身免疫性疾病或有家族遺傳病史；(2)合并腫瘤、血液病、消化系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病，肝腎功能異常、高血壓、骨代謝異常、糖代謝異常、碘攝入異常。采用隨機(jī)數(shù)字法將納入研究的孕婦分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組65例。兩組孕婦的年齡、體質(zhì)量、孕周等基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

表1 兩組孕婦的年齡、體質(zhì)量、孕周比較 (n,x±s)

1.2 方 法

1.2.1 對(duì)照組 給予多曬太陽(yáng)、進(jìn)食富含維生素D和鈣的食物等常規(guī)干預(yù)，持續(xù)干預(yù)20周。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上，口服維生素D[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門(mén))有限公司]治療，800 U/次，2次/d，持續(xù)20周。

1.2.3 異常處置 干預(yù)期間，患者若出現(xiàn)甲狀腺功能異常，按《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》的意見(jiàn)處理。

1.3 觀察指標(biāo) 干預(yù)前、干預(yù)20周后，分別采兩組患者清晨空腹靜脈血，采用西門(mén)子ADVIA Centaur XP 免疫分析儀、化學(xué)發(fā)光法及相關(guān)試劑檢測(cè)游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPO-Ab、D25(OH)D、血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(ALP)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組干預(yù)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

干預(yù)前，兩組患者的FT4、TSH、TPO-Ab、25(OH)D、血鈣、血磷、血清ALP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)20周后，兩組患者的TPO-Ab水平顯著降低，ALP水平顯著升高，試驗(yàn)組患者的25(OH)D水平顯著增高；試驗(yàn)組患者的TPO-Ab水平顯著低于對(duì)照組，ALP、25(OH)D水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組孕婦干預(yù)前后的甲狀腺激素、TPO-Ab、血鈣、血磷水平等比較 (n，x±s)

續(xù)表2

續(xù)表2

3 討 論

甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是甲狀腺兩種重要的自身抗體，是診斷自身免疫性甲狀腺炎的主要指標(biāo)，也是導(dǎo)致患者原發(fā)性甲狀腺功能減退的重要病因。一般認(rèn)為，幾乎所有的橋本甲狀腺炎患者、產(chǎn)后甲狀腺炎患者以及70%～80%的格雷夫斯病患者血清TPO-Ab的滴度是異常升高的[6]。TPO-Ab可通過(guò)激活抗體、補(bǔ)體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和致敏T細(xì)胞殺傷作用引起甲狀腺濾泡損傷，還可與甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)結(jié)合抑制該酶的活性進(jìn)而抑制甲狀腺激素的合成[7]。孕婦甲狀腺可出現(xiàn)若干生理適應(yīng)性改變，包括功能和形態(tài)的改變，若孕婦不能適應(yīng)自身免疫狀態(tài)的改變，則會(huì)產(chǎn)生TPO-Ab，從而導(dǎo)致其TPO-Ab滴度明顯升高[8-9]。TPO-Ab陽(yáng)性的孕婦易發(fā)生不良妊娠結(jié)局的具體機(jī)制目前尚未完全清楚，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)TPO-Ab可破壞甲狀腺組織，導(dǎo)致患者甲狀腺激素絕對(duì)或相對(duì)缺乏。甲狀腺激素與卵泡刺激素具有協(xié)同作用，可刺激孕酮分泌[10]，甲狀腺激素絕對(duì)或相對(duì)缺乏可致孕酮分泌不足，造成孕婦易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)；甲狀腺激素與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，甲狀腺激素絕對(duì)或相對(duì)缺乏會(huì)影響胎兒正常發(fā)育，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(2)TPO-Ab可透過(guò)胎盤(pán)，從而影響胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育，增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。(3)TPO-Ab可能直接作用于胎盤(pán)，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[9]。

維生素D是人體不可或缺的一種脂溶性維生素，也是一種類(lèi)固醇激素。人體維生素D主要由人體表皮的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射后轉(zhuǎn)化而來(lái)，而另一來(lái)源為食物。維生素D無(wú)生物活性，在體內(nèi)首先經(jīng)肝臟25-羥化酶的作用形成25(OH)D；25(OH)D生物活性低，轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟后經(jīng)近曲小管線(xiàn)粒體內(nèi)的25(OH)D-1α羥化酶轉(zhuǎn)化為1，25(OH)2D。1，25(OH)2D具有很強(qiáng)生物活性，其在血清中的含量隨人體對(duì)鈣、磷的需求而增減，產(chǎn)生過(guò)程受到人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)控。25(OH)D則是血清中多種維生素D代謝產(chǎn)物中含量最多且最穩(wěn)定的一種，是維生素D在人體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式，臨床上通過(guò)檢測(cè)其在血清中的濃度以判斷機(jī)體維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。隨著在許多骨外組織中發(fā)現(xiàn)維生素D受體和25(OH)D-1α羥化酶，使維生素D除傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)鈣磷代謝及維護(hù)骨骼健康之外的許多非經(jīng)典作用日益受到重視。劉國(guó)強(qiáng)等[12]報(bào)道，維生素D可與胎盤(pán)母胎界面的維生素D受體結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)雌激素、孕激素、催乳素及絨毛膜促性腺激素的分泌，還可通過(guò)對(duì)葡萄糖或胰島素的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、葡萄糖經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)等環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，最終對(duì)胎盤(pán)生長(zhǎng)和胎兒發(fā)育產(chǎn)生重要影響；維生素D不足或缺乏與妊娠期糖尿病、子癇前期、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而補(bǔ)充維生素D則可能降低上述不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

隨著社會(huì)的發(fā)展及生活方式的改變，尤其是戶(hù)外活動(dòng)的減少，孕婦維生素D不足或缺乏的情況非常普遍。2018年中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽協(xié)會(huì)在《維生素D及其類(lèi)似物臨床應(yīng)用共識(shí)》中，建議孕婦每日補(bǔ)充維生素D 1 500～2 000 U以預(yù)防不良妊娠結(jié)局。1，25(OH)2D可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增生，影響細(xì)胞因子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗菌肽生成，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和分化,從多方面影響機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，從而預(yù)防和治療自身免疫性疾病。維生素D可通過(guò)維生素D受體介導(dǎo)免疫反應(yīng)，影響甲狀腺功能，其水平低下與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病相關(guān)，維生素D治療有助于降低患者血清中甲狀腺自身抗體水平，改善患者的免疫功能紊亂狀況[3，13-14]。

妊娠后期，由于對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受，孕婦甲狀腺自身抗體水平逐漸下降[2]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)20周后，兩組患者的TPO-Ab、ALP水平顯著降低，試驗(yàn)組患者的25(OH)D水平顯著增高；試驗(yàn)組患者的TPO-Ab水平顯著低于對(duì)照組，25(OH)D水平顯著高于對(duì)照組，提示每日補(bǔ)充維生素D可明顯降低孕婦TPO-Ab水平，有效改善孕婦機(jī)體維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況。孕婦妊娠后期血清ALP顯著升高可能與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育消耗大量母體血鈣，孕婦骨鈣大量動(dòng)員入血，骨代謝發(fā)生變化，成骨細(xì)胞代償性增生，骨型ALP增加及胎盤(pán)型ALP分泌增多有關(guān)[15-16]。

TPO-Ab陽(yáng)性的孕婦易發(fā)生不良的妊娠結(jié)局，維生素D是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，也是孕婦不可或缺的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，每日合理補(bǔ)充維生素D既可滿(mǎn)足孕婦的生理需求，亦能有效降低TPO-Ab陽(yáng)性孕婦的TPO-Ab滴度，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局。值得重視的是，孕婦普遍缺乏維生素D,Pal等[17]提出孕婦維生素D的最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能是25(OH)D≥45 ng/mL。