瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清炎性因子的影響

卓瑪杰，馬桂花，馬 娟，李珍珍，侯元鵬

（1.青海省康樂醫(yī)院有限公司藥劑科；2.青海省康樂醫(yī)院有限公司心血管內(nèi)科，青海 西寧 810006）

急性腦梗死是顱腦局部發(fā)生缺血、缺氧而導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷的一種疾病，患者發(fā)病后病情進(jìn)展快，如未得到及時有效的治療，神經(jīng)功能損傷會不斷加重，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，可通過抑制血小板聚集達(dá)到降低血栓風(fēng)險的目的[1]。調(diào)查顯示，血壓、血脂過高均是急性腦梗死發(fā)病的直接誘因，而基本病因大多與動脈粥樣硬化相關(guān)[2]。同時也有研究表示，強(qiáng)化降脂可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展，進(jìn)而可抑制腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。瑞舒伐他汀是他汀類代表性藥物，可調(diào)節(jié)患者的血脂水平，通過改善患者血管內(nèi)皮功能，從而起到穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的目的，有研究指出，將其與氯吡格雷聯(lián)合治療，可顯著抑制腦梗死患者血小板活化與聚集，改善患者的神經(jīng)功能[4]?；诖耍狙芯恐荚谔接懭鹗娣ニ÷?lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將青海省康樂醫(yī)院有限公司于2020年1月至2021年9月收治的106例急性腦梗死患者分成兩組，各53例。對照組中男、女患者分別為29、24例；年齡55～84歲，平均（68.16±8.61）歲；發(fā)病至送醫(yī)時間1～10 h，平均（5.17±2.20） h。觀察組中男、女患者分別為30、23例；年齡54～83歲，平均（68.08±8.45）歲；發(fā)病至送醫(yī)時間1～9 h，平均（4.86±2.16） h。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；影像學(xué)確診為輕、中度急性腦梗死者；發(fā)病至送醫(yī)時間＜12 h者；均為首次急性腦梗死發(fā)病者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物存在禁忌證或不耐受者；近3個月有使用抗凝、抗血小板藥物者；合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病者等?；颊呒捌浼覍倬押炇鹬橥鈺?，且本研究已由院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 入院后均予以患者吸氧、降低顱內(nèi)壓、糾正水和電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療，同時針對患者原發(fā)疾病進(jìn)行對癥治療。對照組患者口服硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg/片]，75 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥14 d。予以觀察組患者氯吡格雷聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080240，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，氯吡格雷服用方式同對照組，瑞舒伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d，持續(xù)給藥14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]（總分為42分，神經(jīng)缺損情況與評分呈正相關(guān)）對患者神經(jīng)功能進(jìn)行評價；采用Barthel指數(shù)（BI）[7]（總分100分，得分越高表示患者日常自主生活能力越好）對患者日常生活能力進(jìn)行評估。②于治療前后抽取患者空腹靜脈血（約3 mL），以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心，10 min后取血清，通過全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。③采血方式同②，于治療前后采用全自動血凝儀對患者全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平進(jìn)行檢測。④采血方式與血清分離方法同②，于治療前后以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法對患者血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平進(jìn)行檢測。⑤采血方式與血清分離方法同②，以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法對超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，NIHSS、BI評分、TC、TG、HDL-C、LDL-C、全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血清Lp-PLA2、H-FABP、sICAM-1及炎性因子為計(jì)量資料，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS、BI評分 治療后兩組患者NIHSS評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，BI評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表 1 兩組患者 NIHSS、BI評分比較 (±s, 分 )

表 1 兩組患者 NIHSS、BI評分比較 (±s, 分 )

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；BI：Barthel指數(shù)。

組別 例數(shù) NIHSS BI治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 11.62±3.65 5.65±1.12* 55.59±11.25 61.34±6.16*觀察組 53 11.96±3.71 3.92±0.82* 56.62±10.85 69.47±5.76*t值 0.476 9.073 0.480 7.018 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血脂指標(biāo) 治療后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，且觀察組患者血清TC、TG、LDL-C水平均低于對照組；血清HDL-C水平均較治療前升高，且觀察組患者血清HDL-C水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血脂指標(biāo)比較(±s, mmol/L)

表2 兩組患者血脂指標(biāo)比較(±s, mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) TC TG HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 6.90±1.12 5.16±0.84* 3.28±0.54 2.65±0.42* 0.76±0.21 1.16±0.34* 2.35±0.42 2.12±0.40*觀察組 53 6.85±1.16 4.25±0.78* 3.31±0.53 1.95±0.40* 0.75±0.22 1.58±0.39* 2.42±0.44 1.41±0.35*t值 0.226 5.779 0.289 8.786 0.239 5.910 0.838 9.725 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 凝血指標(biāo) 治療后兩組患者凝血指標(biāo)（全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原）水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 全血低切黏度(mPa·s) 全血高切黏度(mPa·s) 纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 21.14±4.49 18.14±3.45* 5.42±1.06 4.75±0.79* 4.16±0.78 3.86±0.52*觀察組 53 21.55±4.60 15.86±3.05* 5.37±0.98 4.03±0.85* 4.10±0.75 3.31±0.60*t值 0.464 3.605 0.252 4.517 0.404 5.043 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清Lp-PLA2、H-FABP、sICAM-1 治療后兩組患者血清Lp-PLA2、H-FABP、sILAM-1均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清Lp-PLA2、H-FABP、sICAM-1比較(±s)

表4 兩組患者血清Lp-PLA2、H-FABP、sICAM-1比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Lp-PLA2：脂蛋白磷脂酶A2；H-FABP：心型脂肪酸結(jié)合蛋白；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子-1。

組別 例數(shù) Lp-PLA2(μg/L) H-FABP(μg/L) sICAM-1(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 425.61±45.62 358.36±40.17* 14.38±3.14 10.77±2.26* 175.16±25.62 139.75±23.42*觀察組 53 428.31±46.77 305.14±35.96* 14.28±3.08 8.16±1.50* 173.77±25.44 111.62±20.23*t值 0.301 7.186 0.166 7.005 0.280 6.617 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 炎性因子 治療后兩組患者炎性因子水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 5。

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s)

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù) hs-CRP(mg/L) TNF-α(mg/L) IL-6(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 26.14±6.82 4.62±0.68* 32.79±5.76 16.72±3.26* 14.55±3.55 8.64±1.20*觀察組 53 25.62±6.57 2.96±0.45* 33.71±5.82 12.67±3.18* 14.68±3.41 4.52±0.92*t值 0.400 14.821 0.818 6.474 0.192 19.836 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，在所有腦血管疾病中占比較高，多見于中老年人，具有高致殘率與致死率的特點(diǎn)[8]。因此，探討如何治療以改善該疾病患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。目前，臨床多采用高壓氧、藥物或外科治療急性腦梗死患者，其中高壓氧對于梗死早期具有較為顯著的效果，但缺乏抗血栓的作用，不利于疾病的預(yù)后；而外科手術(shù)風(fēng)險較大，且費(fèi)用較高，不適用于部分老年人，因此，藥物治療成為臨床治療急性腦梗死的常用方式，其中以多種藥物聯(lián)合使用效果尤為突出[9]。

氯吡格雷的作用機(jī)制是選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結(jié)合，繼而抑制ADP的激活與糖蛋白GP IIb/IIIa復(fù)合物的釋放，使血小板聚集得到控制[10]。瑞舒伐他汀聚集了調(diào)脂、抗氧化、抗炎等功效，同時具有抗纖溶、抗黏附作用，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體顆粒膜蛋白含量，有效改善患者內(nèi)皮功能，起到減輕患者神經(jīng)功能損害的作用。此外，也有研究報道，該藥半衰期長，藥物相互間作用少，與其他藥物聯(lián)合使用不會降低藥效[11]。本研究中，治療后觀察組患者NIHSS評分及TC、TG、LDL-C水平低于對照組，BI評分及HDL-C水平高于對照組，進(jìn)而證實(shí)了聯(lián)合瑞舒伐他汀可有效調(diào)節(jié)急性腦梗死患者機(jī)體的血脂水平，改善患者的神經(jīng)功能，進(jìn)而利于生活質(zhì)量的提升。氯吡格雷在服用后需要轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇代謝物才具有藥效，而氯吡格雷轉(zhuǎn)化的中間環(huán)節(jié)羥基化氯吡格雷可抑制酶CPY2C9的活性，此酶是瑞舒伐他汀在體內(nèi)代謝的主要肝藥酶，因此當(dāng)兩種藥物同服，一定程度上氯吡格雷可增強(qiáng)瑞舒伐他汀的吸收量，因此能獲得更理想的調(diào)節(jié)血脂、凝血功能及改善神經(jīng)功能的效果。

調(diào)查顯示，導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生的最為常見的危險因素為血液流變學(xué)的改變，由于全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原水平的升高可增加血液黏度，降低血液流速，進(jìn)而加重血液黏稠度，致使血栓的形成[12]。閔彬等[13]研究通過觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的效果發(fā)現(xiàn)，其可有效降低患者全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原和血細(xì)胞比容水平，改善患者機(jī)體血液高凝狀態(tài)。與本研究中治療后觀察組患者凝血功能指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者凝血指標(biāo)的改善作用。

炎癥反應(yīng)是腦梗死發(fā)生過程中關(guān)鍵的病理機(jī)制，是由各種炎癥細(xì)胞聚集釋放大量炎性因子致使腦組織受損所致。Lp-PLA2是一種炎性細(xì)胞分泌的磷脂酶，其升高可加重?fù)p害血管內(nèi)皮功能，是由于與體內(nèi)的脂蛋白顆粒相結(jié)合，刺激生成炎性介質(zhì)所導(dǎo)致；急性腦梗死是并發(fā)心肌損害的高危人群，H-FABP可用于評估心肌損害程度；sILAM-1作為促炎因子，可介導(dǎo)hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞從而浸潤血管壁，進(jìn)一步誘發(fā)粥樣斑塊的形成[14-15]。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，治療后觀察組患者Lp-PLA2、H-FABP、sILAM-1及炎性因子指標(biāo)水平均較低，表示在氯吡格雷的基礎(chǔ)上，加用瑞舒伐他汀可進(jìn)一步減輕急性腦梗死患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，避免血管內(nèi)皮的損傷，從而促進(jìn)粥樣斑塊的穩(wěn)定。究其原因，瑞舒伐他汀具有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，有一定的抗氧化應(yīng)激與抗炎效果，可通過免疫調(diào)節(jié)抑制炎癥反應(yīng)；而氯吡格雷能夠有效抑制血小板的聚集，能改善患者血流變水平，使炎性因子更容易被代謝，因此兩種藥物聯(lián)用時可獲得更理想的抗炎效果。

綜上，瑞舒伐他汀聯(lián)合氯吡格雷在治療急性腦梗死中，可有效減輕患者炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)調(diào)脂、抗凝的作用，對改善患者神經(jīng)功能，提升患者生活質(zhì)量有著重大意義，值得臨床推廣和應(yīng)用。