帕羅西汀與舍曲林治療缺血性卒中后抑郁的對比研究

劉福坤

（東莞市濱海灣中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523900）

缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種腦血管疾病，具有較高的致殘率與死亡率，嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量與生命安全。缺血性腦卒中后發(fā)生抑郁是其常見的并發(fā)癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中后抑郁的發(fā)生率可達(dá)30% ～ 50%，患者可表現(xiàn)出情緒低落、煩躁、疲勞等癥狀，影響治療效果與患者的社會適應(yīng)力，且若治療不及時，還可能造成患者神經(jīng)功能損傷[1]。目前，針對缺血性卒中后抑郁患者，臨床常采用5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑來進(jìn)行治療，而舍曲林與帕羅西汀均為5-HT再攝取抑制劑，其中舍曲林是通過增加5-HT遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而來改善患者的抑郁癥狀；而帕羅西汀是通過對5-HT高度選擇性的特點來抑制腦卒中患者機(jī)體對腦神經(jīng)5-HT的再攝取，進(jìn)而抑制患者體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，起到抗抑郁的作用[2-3]。但臨床對這兩種藥物在缺血性卒中后抑郁患者中的治療效果與安全性尚存在爭議，為此，開展本研究，以進(jìn)一步探究帕羅西汀與舍曲林兩種藥物在缺血性卒中后抑郁患者中的治療效果及其對患者神經(jīng)功能、炎性因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2019年3月至2020年3月于東莞市濱海灣中心醫(yī)院接受治療的60例缺血性卒中后抑郁患者分為參照組（30例）與研究組（30例）。參照組中男、女患者分別為16、14例；年齡50～68歲，平均（59.47±1.25）歲；卒中后抑郁病程1～8個月，平均（5.06±0.58）個月。研究組中男、女患者分別為17、13例；年齡51～68歲，平均（59.87±1.62）歲；卒中后抑郁病程2～8個月，平均（5.02±0.62）個月。對比兩組患者性別、年齡、卒中后抑郁病程等一般資料，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），組間可對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]與《中國抑郁障礙防治指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[6]≥ 17分者；經(jīng)腦血管造影、磁共振等檢查確診者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中發(fā)病前即確診抑郁或存在疑似抑郁癥狀者；存在嚴(yán)重肝、腎功能不全者；合并惡性腫瘤或全身性感染者；對本次研究中所用藥物存在過敏反應(yīng)者等。納入患者均已簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)東莞市濱海灣中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 均予以兩組患者常規(guī)利尿、降壓、抗栓、腦保護(hù)等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，給予參照組鹽酸舍曲林片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051076，規(guī)格：50 mg/片）治療，初始量為50 mg/次，1次/d，后根據(jù)患者病情調(diào)整為2次/d，每次增加量為50 mg，每日最大藥量為200 mg。給予研究組患者鹽酸帕羅西汀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031106，規(guī)格：20 mg/片）治療，20 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)用藥4周后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]評估兩組患者治療前后的神經(jīng)功能，總分42分，分?jǐn)?shù)越高，表明神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重；采用HAMD評估兩組患者治療前后的抑郁情況，總分 ＜ 8分為正常，8～20分為輕度抑郁，21～35分為中度抑郁，＞35分為重度抑郁。②對比兩組患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)生長因子（NGF）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）水平，采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速：2 500 r/min）10 min后取血清，以酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測BDNF、NGF、S100β水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測5-HT水平。③對比兩組患者治療前后的血清炎性因子水平，采血方式與血清分離方式均同②，以酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④對比兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)（失眠、口干舌燥、頭痛、食欲不振等）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)、計量資料分別以 [例 (%)]、(±s)表示，分別采用χ2、t檢驗計算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS、HAMD評分 治療后兩組患者NIHSS、HAMD評分均較治療前顯著降低，且研究組較參照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者NIHSS、HAMD評分比較(±s, 分)

表1 兩組患者NIHSS、HAMD評分比較(±s, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數(shù) NIHSS HAMD治療前 治療后 治療前 治療后參照組 30 17.85±3.72 9.45±2.96* 25.36±4.86 14.35±3.86*研究組 30 17.81±3.22 6.62±2.23* 24.33±4.92 12.00±3.32*t值 0.045 4.183 0.816 2.528 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血清BDNF、5-HT、NGF及S100β水平 治療后兩組患者BDNF、5-HT、NGF水平均較治療前顯著升高，且研究組較參照組顯著升高；治療后兩組患者S100β水平均較治療前顯著降低，且研究組較參照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清BDNF、5-HT、NGF及S100β水平比較(±s)

表2 兩組患者血清BDNF、5-HT、NGF及S100β水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；5-HT：5-羥色胺；NGF：神經(jīng)生長因子；S100β：中樞神經(jīng)特異性蛋白。

組別 例數(shù) BDNF(μg/L) 5-HT(ng/mL) NGF(ng/mL) S100β(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 30 5.08±0.88 6.47±0.32* 325.41±90.25 604.72±108.33* 114.75±30.25 130.85±30.52* 0.42±0.11 0.35±0.12*研究組 30 5.38±0.53 7.03±0.25* 330.52±89.32 683.41±112.86* 112.85±26.41 150.81±35.12* 0.43±0.10 0.21±0.10*t值 1.600 7.553 0.220 2.755 0.259 2.350 0.368 4.909 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子 治療后兩組患者炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平均較治療前顯著降低，且研究組較參照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平變化比較(±s)

表3 兩組患者炎性因子水平變化比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L) TNF-α(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 30 29.03±6.18 9.41±1.65* 18.69±4.85 3.88±1.15* 30.72±4.88 12.46±2.86*研究組 30 30.02±6.08 8.03±2.04* 18.25±4.88 2.94±1.13* 30.56±4.53 10.34±2.16*t值 0.625 2.881 0.350 3.193 0.132 3.240 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 參照組、研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為10.00%、13.33%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

目前，對于缺血性卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，除心理和社會因素之外，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷的面積和神經(jīng)功能缺損程度存在一定的關(guān)系，當(dāng)患者抑郁癥狀嚴(yán)重時，其可能會產(chǎn)生輕生念頭。目前，有研究表明，5-HT、去甲腎上腺素等單胺類遞質(zhì)的改變在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[8]。同時，也有研究指出，缺血性卒中后抑郁的發(fā)生是由于病變破壞了患者體內(nèi)的5-HT和去甲腎上腺素的神經(jīng)元與傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致體內(nèi)的5-HT和去甲腎上腺素水平降低，進(jìn)而發(fā)生抑郁[9]。

本研究分別采用了舍曲林與帕羅西汀兩種藥物，來觀察其對缺血性卒中后抑郁的療效，其中舍曲林是高選擇性5-HT再攝取抑制劑，可加大5-HT遞質(zhì)的釋放，促進(jìn)突觸的形成，進(jìn)而加強(qiáng)脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的活性，起到促進(jìn)或調(diào)節(jié)反射弧敏感性的作用；而帕羅西汀對5-HT具有強(qiáng)結(jié)合力與高選擇性，可選擇性抑制5-HT的轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過提高突觸間隙的5-HT濃度，抑制患者體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，進(jìn)而來緩解患者的抑郁與焦慮癥狀[10-11]。在張玉玲等[12]研究中認(rèn)為，舍曲林是通過改善患者神經(jīng)元的功能來減輕抑郁癥狀、促進(jìn)其功能恢復(fù)；相對來說，帕羅西汀是通過提高5-HT遞質(zhì)的活性，促進(jìn)神經(jīng)傳遞，因此，能更好地促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者的抑郁癥狀。在本研究中，治療后研究組患者NIHSS、HAMD評分均顯著低于參照組，說明相較于舍曲林，帕羅西汀能更有效減輕缺血性卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)。BDNF、NGF、S100β是常見的神經(jīng)細(xì)胞因子，其中BDNF主要在腦細(xì)胞內(nèi)合成，在神經(jīng)元的生長、發(fā)育、凋亡的過程中發(fā)揮重要作用；NGF由信號肽、前導(dǎo)肽、成熟肽組成，可調(diào)節(jié)周圍和中樞神經(jīng)元發(fā)育，維持神經(jīng)元的存活；而S100β是神經(jīng)系統(tǒng)功能退化的重要指征，當(dāng)患者神經(jīng)機(jī)能異?；顒樱Ｉ窠?jīng)機(jī)能受到抑制，患者的神經(jīng)功能就會出現(xiàn)退化[13-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與參照組比，治療后研究組患者血清BDNF、5-HT、NGF水平均顯著升高，血清S100β水平顯著降低，進(jìn)一步證實了相較于舍曲林，帕羅西汀可通過對患者神經(jīng)元突觸前膜進(jìn)行抑制，發(fā)揮改變突觸間隙的5-HT再攝取，提升體內(nèi)5-HT濃度，進(jìn)而減輕患者抑郁癥狀，減輕神經(jīng)損害，促進(jìn)患者神經(jīng)恢復(fù)。

相關(guān)研究報道，抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與人體免疫激活的相關(guān)細(xì)胞因子的釋放也存在著密不可分的關(guān)系[15]。炎癥反應(yīng)參與了缺血性腦卒中患者動脈斑塊性質(zhì)的改變過程，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子可通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列的生理、情感、認(rèn)知等改變。本研究結(jié)果中，治療后研究組患者各項炎性因子水平均顯著低于參照組，可能與帕羅西汀可通過下調(diào)S100β蛋白水平，避免腦神經(jīng)元細(xì)胞受到進(jìn)一步的損傷，使腦神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞得到修復(fù)，降低細(xì)胞毒作用，進(jìn)而起到了調(diào)節(jié)炎性因子水平的作用有關(guān)，但由于該研究觀察時間尚短，故還需臨床進(jìn)一步探討。另外，本研究中，用藥期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明舍曲林與帕羅西汀均對缺血性腦卒中后抑郁患者的應(yīng)用安全性較高，而針對該不良反應(yīng)，臨床可給予遵醫(yī)囑減量、停服或延長飯后服用時間等措施來緩解。

綜上，舍曲林與帕羅西汀均對缺血性卒中后抑郁患者具有較高的安全性，但相較于舍曲林，帕羅西汀更利于抑制患者抑郁癥狀的進(jìn)展，減少炎性因子的釋放，減輕對患者神經(jīng)的損害，更利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。但鑒于本研究觀察時間尚短，且納入病例范圍局限，研究結(jié)論可能會存在一定的偏差，故需臨床進(jìn)一步研究以驗證該結(jié)論。