西羅莫司治療結締組織病合并難治性血小板減少6例臨床分析

李雪梅 孫婉玲 李霞 蘇麗 廖秋菊 趙義

結締組織病合并難治性血小板減少(CTD-RP)是指存在明確的結締組織病(CTD)同時合并難治性血小板減少(RP)，是結締組織病最嚴重的血液學受累形式之一，CTD-RP的范圍從PLT計數(shù)的輕微下降到重要臟器出血，常經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療無效或減量后復發(fā)，是臨床治療的難點。難治性血小板減少經(jīng)過傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無效，可給予二線治療方案包括PLT生成素受體激活劑、立妥昔單抗和脾切除等[1-2]。盡管費用昂貴，然而仍有部分治療無效，死亡率極高。Feng等[3]報道西羅莫司治療難治性特發(fā)性血小板減少(ITP)有效，3個月的總有效率為85%?；谏鲜鲅芯拷Y果，本文對我院6例接受西羅莫司治療CTD-RP患者的療效和安全性進行回顧性分析，總結其臨床特點、治療效果與不良反應，以期更好地指導臨床治療和用藥。

對象與方法

1.對象：回顧性分析2017年10月～2020年12月我院收治的CTD-RP患者6例。納入標準：所有患者均明確診斷為CTD，符合美國風濕病學院(ACR)相應診斷分類標準。RP定義為PLT計數(shù)<50×109/L，至少有一次規(guī)范的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后無效或糖皮質(zhì)激素減量后復發(fā)。排除標準：其他病因引起的PLT計數(shù)減少，合并嚴重感染、腫瘤、脾臟增大、精神疾病等。療效判定：完全緩解(CR)定義為PLT計數(shù)≥100×109/L；部分緩解(PR)定義為PLT計數(shù)在30～100×109/L之間，或較基線有兩倍以上升高，且無出血；無反應(NR)定義為PLT計數(shù)<基線值或并發(fā)出血；復發(fā)指從CR或PR轉(zhuǎn)為NR。有效率(%)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。療效的判斷時間為持續(xù)8周[4]。本研究已通過我院倫理委員會審核批準。

2.方法：收集6例CTD-RP患者的臨床資料，包括患者性別、確診年齡、PLT減少病程、西羅莫司治療時間、CTD類型、既往糖皮質(zhì)激素最大用量、既往免疫抑制劑使用情況、合并疾病類型、不良反應及并發(fā)癥、CR/PR合并用藥情況、療效、預后、初始反應中位時間、緩解的中位時間、復發(fā)情況、主要不良事件及隨訪期間西羅莫司治療后的PLT計數(shù)。

3.統(tǒng)計學處理：非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

結 果

1.一般資料：6例CTD-RP患者中，男3例，女 3例，中位年齡68(31，81)歲，發(fā)生PLT減少的中位年齡為65(39，77)歲，PLT減少病程中位時間為2.00(0.58，17.00)年，西羅莫司1 mg/d治療時間為6.5(6.0，13.0)個月。包含的CTD分別為類風濕關節(jié)炎(RA)1例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)2例、抗磷脂綜合征(APS)2例及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)1例。見表1。

表1 6例CTD-RP患者一般資料

2.西羅莫司療效與不良反應：6例患者在加用西羅莫司治療后PLT計數(shù)均有升高，初始反應中位時間為10(5，30)天。1個月隨訪時，4例(66.7%)達到PR；3個月隨訪時，4例(66.7%)達到CR；6個月隨訪時，4例(66.7%)達到CR，2例(33.33%)達到PR，總有效率為100%。緩解的中位時間為66.5(30.0，90.0)天，2例患者停用西羅莫司分別于1個月和3個月復發(fā)，復發(fā)率為33.3%。主要不良事件包括口腔潰瘍(3例，50%)、高膽固醇血癥(2例，33.3%)、動脈瘤(1例，16.7%)及真菌感染(1例，16.7%)。6例患者西羅莫司治療后的PLT計數(shù)變化見圖1。

圖1 西羅莫司治療的6例CTD-RP患者PLT計數(shù)變化情況

討 論

本研究總結了西羅莫司治療的6例CTD-RP患者情況，治療6個月的CR為66.7%，總有效率達100%，不良反應輕微。西羅莫司(又稱雷帕霉素)是低毒性、大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類抗生素，通過與他克莫司(FK506)結合蛋白12(FKBP12)結合抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的信號通路功能[5]，前期研究也發(fā)現(xiàn)mTOR通路參與多種免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病過程，作用于多種免疫細胞，包括T細胞、B細胞和巨噬細胞。北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)表的一項單中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗，納入了20例難治性CTD-RP患者，均口服西羅莫司6個月，維持血藥濃度6～15 ng/ml的治療范圍；6個月后60%患者達到PR，50%的患者CR；在14例SLE患者中總有效率為71.4%，CR率為64.3%。整個研究過程中沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應[6]。相比較一項小劑量利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕研究納入的14例難治性TIP患者中，CR患者8例(57.14%)，PR患者6例(42.86%),NR患者2例(14.29%);隨訪截止時，有8例患者停藥，其中6例成功停藥，2 例停藥后復發(fā)[7]。而本研究中應用西羅莫司治療的CR率為100%，結果不亞于利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕治療，但是西羅莫司治療RP在藥效經(jīng)濟學方面更有優(yōu)勢。Guillaume等[8]研究結果顯示，mTOR通路參與APS發(fā)病，甚至在災難性抗磷脂綜合征患者的尸檢標本血管中也發(fā)現(xiàn)了mTORC激活的證據(jù)，西羅莫司治療抑制mTOR信號通路，減少抗磷脂抗體產(chǎn)生，從而減少其介導的PLT減少，恢復PLT計數(shù)水平。本研究結果顯示出較高的有效率，考慮與其中50%均為APS患者有關。本研究中患者不良反應包括輕度的可自愈的口腔潰瘍及輕度高膽固醇血癥，經(jīng)他汀類藥物治療后指標均恢復正常。其中1例患者應用西羅莫司治療8.5個月時出現(xiàn)肺部真菌感染并伴PLT一過性減少，經(jīng)抗真菌治療后肺部感染好轉(zhuǎn)，PLT也恢復正常，該患者服用西羅莫司期間也有聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯，因此西羅莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯需警惕真菌感染。

本研究是單中心的病例回顧性研究，病例數(shù)少，觀察時間較短，因此存在一定的局限性。但本研究在CTD-RP患者中探討了西羅莫司的療效，研究結果顯示西羅莫司治療CTD-RP有效，安全性較好，可以作為治療免疫病合并PLT減少的另一種選擇，結果尚需要多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證。