無血漿的血漿置換術聯(lián)合化療在多發(fā)性骨髓瘤治療中的作用及安全性研究

李章志 張露璐 郭毅剛 胡平 龍志國 張榮耀 周梅玲 陳旭 萬楚成

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，其發(fā)病機制主要是單克隆性漿細胞過度增殖，異常分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導致相關器官或組織損傷的一種漿細胞疾病[1]。MM患者多數(shù)伴有不同程度腎損害，部分MM患者出現(xiàn)高黏滯血癥、高尿酸血癥、高鈣血癥，可加重腎損害，甚至需要血液透析維持[2]。血漿置換術能迅速清除血液中異常蛋白質(zhì)成份及炎癥因子等物質(zhì)，可迅速改善血液黏滯度，減輕異常蛋白及炎癥因子對機體臟器損傷，在MM合并高黏滯血癥患者中作為搶救措施應用。但傳統(tǒng)血漿置換術需要大量新鮮冰凍血漿，且大量血漿應用導致過敏反應甚至過敏性休克發(fā)生率大大增加，極大限制了血漿置換術在MM中的應用。本研究基于血漿置換原理，開展無血漿的血漿置換術序貫化療對初診MM患者進行治療的臨床研究，評估其對初診MM患者治療作用及臨床使用安全性。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2016年1月～2019年8月在十堰市太和醫(yī)院血液內(nèi)科住院的新診斷MM(NDMM)患者72例。NDMM的診斷標準參考2017版《中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南》。排除標準：合并嚴重心、肺、肝臟功能衰竭及其他原因?qū)е挛茨芙邮軜藴手委?。依?jù)是否接受無血漿的血漿置換治療將所有NDMM患者分為試驗組(接受無血漿的血漿置換術序貫化療，40例)及對照組(未行血漿置換而單純化療治療，32例)。試驗組中男26例，女14例，年齡≥65歲患者24例；對照組中男19例，女13例，年齡≥65歲患者20例；兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過十堰市太和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.方法

(1)基線臨床資料收集：收集所有患者初診時的臨床資料，包括性別、年齡≥65歲、國際分析系統(tǒng)(ISS)分期(Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期)、血清肌酐(SCr)水平升高(SCr>178 μmol/L)、球蛋白(GLO)水平升高(GLO>40 g/L)、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高(LDH>240 U/L)情況及血液炎癥因子[白細胞介素(IL)-6、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)]、GLO、血清β2微球蛋白(β2-MG)、SCr水平。ISS分期：Ⅰ期：血清β2-MG<3.5 mg/L且白蛋白≥35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之間；Ⅲ期：血清β2-MG>5.5 mg/L。

(2)無血漿的血漿置換方法：使用德國費森尤斯公司的COM.TEC血細胞分離機，采用20%人血白蛋白100 ml、血液保存液ACD(A：枸櫞酸，C：枸櫞酸三鈉；D：葡萄糖)500 ml、羥乙基淀粉500 ml、林格氏液500 ml及生理鹽水作為置換液(代替?zhèn)鹘y(tǒng)血漿置換術中使用的新鮮冰凍血漿)，血漿置換容量為30～40 ml/kg，每次置換間隔24～48小時，連續(xù)進行3次無血漿的血漿置換術。血漿置換術前評估患者血壓、紅細胞壓積、血漿白蛋白及體能狀態(tài)，對合并重度貧血患者輸注紅細胞改善貧血后再進行。血漿置換后監(jiān)測患者凝血功能、血紅蛋白、血漿白蛋白、GLO及生命體征(血壓、血氧飽和度、呼吸頻率、脈搏)；纖維蛋白原(FIB)<1.0 g/L時補充纖維蛋白原；對低血壓、頭暈患者補充晶體及膠體(白蛋白或新鮮冰凍血漿)。試驗組患者在接受3次無血漿的血漿置換術后再序貫進行化療。

(3)化療方案：53例患者以VTD方案(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)為主，10例患者選擇BCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)，7例患者采用VRD方案(硼替佐米、來那度胺、地塞米松)，2例患者采用傳統(tǒng)VAD方案(長春堿類、阿霉素、地塞米松)治療。試驗組29例(72.5%)患者選擇VTD方案，6例(15.0%)患者選擇BCD方案，3例(7.5%)患者選擇VRD方案，1例(2.5%)患者選擇VAD方案；對照組24例(75.%)患者選擇VTD方案，4例(12.5%)患者選擇BCD方案，4例(12.5%)患者選擇VRD方案，1例(3.1%)患者選擇VAD方案。兩組患者化療方案比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

(4)療效評定：所有患者均完成4個療程的化療后評定療效，包括完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，計算總有效率(ORR)，ORR(%)=(CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(5)不良事件發(fā)生情況：記錄所有患者無血漿的血漿置換及化療期間出現(xiàn)的不良事件，包括水腫、過敏、枸櫞酸反應、低血壓、心血管反應、消化道反應、出血、血栓、凝血異常和院內(nèi)感染。

結(jié) 果

1.兩組患者基線臨床資料比較：試驗組ISS分期為Ⅲ期、LDH水平升高、GLO水平升高、SCr水平升高患者比例及IL-6、VEGF、GLO、β2-MG、SCr水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較[例，(%)]

2.兩組患者初診時、血漿置換后及化療后血液炎癥因子、GLO、β2-MG及SCr水平比較：試驗組患者血漿置換后及化療后、對照組患者化療后的血液炎癥因子(IL-6、VEGF)、GLO、β2-MG、SCr水平均較同組初診時明顯下降(P<0.05)。試驗組患者化療后上述指標與對照組同期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3.兩組患者化療后療效比較：試驗組患者化療后ORR高于對照組(75.0%比65.50%，χ2=0.756，P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療后療效比較[例,(%)]

4.兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較：兩組患者先后共治療4次，試驗組患者統(tǒng)計不良事件發(fā)生共160次，對照組共128次。兩組患者無血漿的血漿置換及化療期間總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[32次(20.0%)比16次(12.5%)，P>0.05]。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較(次)

討 論

MM是由異?？寺⌒詽{細胞增殖及其分泌M蛋白和炎癥因子等導致器官或組織損傷的一種疾病，臨床表現(xiàn)為腎功能不全、骨質(zhì)破壞、貧血、高黏滯血癥、多臟器淀粉樣變性等并發(fā)癥，其中急慢性腎臟損傷常見[3]。昝蕓艷等[4]研究顯示MM患者腎臟損傷主要與異常M蛋白直接沉積和間接免疫機制介導損傷有關。Assi等[5]研究發(fā)現(xiàn)50%的MM患者合并明顯腎臟損傷，主要機制是血漿游離輕鏈導致的管型腎病及高鈣血癥?；熗ㄟ^控制克隆性漿細胞數(shù)量減少M蛋白分泌，但需要6～8周才能見效，高濃度的M蛋白尤其是游離輕鏈等會對腎臟等臟器造成持續(xù)損害。血漿置換聯(lián)合化療在MM合并腎損傷中具有較好治療作用[6-7]。血漿置換術可迅速降低患者血漿中M蛋白及炎癥因子水平，文獻報道經(jīng)過3次以上的血漿置換后患者游離輕鏈水平可降低90%以上[8]。

血漿IL-6及VEGF與MM發(fā)病機制相關，MM患者血漿中IL-6水平較正常人明顯升高,與疾病分期成正相關[9-10]；MM患者血漿VEGF水平多數(shù)會升高，其水平與疾病轉(zhuǎn)歸有相關性[11-12]。在MM患者中，血漿置換術能清除其血漿中異常M蛋白、炎癥因子等致病因子[13-14]，達到良好治療效果。傳統(tǒng)的血漿置換術需要大量新鮮血漿作為置換液才能進行，而血漿作為搶救用血制品，資源有限，極大的限制了血漿置換術在MM中的應用。許多榮等[15]采用白蛋白、低分子右旋糖酐、羥乙基淀粉、生理鹽水等及膠體作為置換液替代新鮮冰凍血漿進行血漿置換，治療高黏滯血癥取得了良好的效果，且安全性高。李章志等[16]采用無血漿的血漿置換術治療重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，技術開展完全不受血漿限制，節(jié)約血漿資源，取得了良好的治療效果。

通過對我院血液內(nèi)科臨床回顧性研究結(jié)果顯示，無血漿的血漿置換序貫化療治療MM療效顯著，安全可行。通過對臨床特征分析，試驗組ISS分期為Ⅲ期、LDH水平升高、GLO水平升高、SCr水平升高患者比例均高于對照組，通過無血漿的血漿置換序貫化療治療后，試驗組患者的ORR(75%)高于對照組(63%)，提示無血漿的血漿置換治療可能會提高高危(ISS分期Ⅲ期)MM患者療效。通過對試驗組和對照組患者血漿GLO、β2-MG、VEGF及IL-6水平的比較發(fā)現(xiàn)，無血漿的血漿置換術可顯著降低患者上述指標水平，與對照組對比，試驗組下降更顯著，但差異無統(tǒng)計學意義，提示無血漿的血漿置換術序貫化療能使患者獲得不亞于對照組的治療效果。

無血漿的血漿置換術在MM中應用是安全且可行的。傳統(tǒng)血漿置換術采用等量的血漿來進行血漿置換治療，不良反應發(fā)生率高。因受限于無法獲得足夠血漿，很多醫(yī)療單位無法在MM患者中開展此項技術，無血漿的血漿置換術克服了這個難題，提高了臨床實際應用的可行性。黃東虹等[17]對傳統(tǒng)血漿置換不良反應分析結(jié)果顯示，隨著接受傳統(tǒng)血漿置換次數(shù)及血漿置換循環(huán)血容量增加，異體血漿過敏反應發(fā)生率及強度均會增加，甚至可導致嚴重過敏性休克。無血漿的血漿置換術無需使用血漿，避免過敏休克發(fā)生，提高血漿置換術安全性。無血漿的血漿置換術不良反應主要集中在低蛋白血癥及低纖維蛋白酶原血癥。Lemaire等[18]報道重癥監(jiān)護病房260例血漿置換術患者的不良反應發(fā)生率為26.9%，其中低血壓發(fā)生與置換前是否存在低紅細胞壓積有關，且大多數(shù)過敏反應與置換液種類相關；凝血異常與置換液選擇有關，纖維蛋白原下降較常見。

無血漿的血漿置換術序貫化療在MM早期治療階段療效顯著，安全可行。其主要機制通過清除患者體內(nèi)異常的M蛋白、炎癥因子，迅速降低血液黏滯度、血尿酸等，對腎臟、心臟等靶器官起到保護作用。通過清除炎癥因子IL-6及VEGF，可能抑制骨髓瘤細胞增殖速度，達到促進疾病轉(zhuǎn)歸效果。由于本研究樣本量較小，觀察時間較短，對兩組患者的無進展生存期及總生存期仍在持續(xù)隨訪中，我們將繼續(xù)評估這種治療方式的遠期療效。