非高密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值與早發(fā)男性急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生的相關(guān)性分析

歐巧云 陶麗華 溫詳 張靜 楊林飛 孫明裕 高坡

既往研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)，因此，LDL-C一直作為降脂治療的首要靶點(diǎn)。然而盡管患者的LDL-C水平已得到有效控制，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的患病率仍較高。隨后的研究開始關(guān)注非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)。有研究發(fā)現(xiàn)，與LDL-C相比，non-HDL-C與心血管事件及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性更強(qiáng)，是更好的預(yù)測(cè)及防治指標(biāo)[1-2]。2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)專家共識(shí)委員會(huì)提出non-HDL-C在糖尿病及甘油三酯升高患者中可作為與LDL-C一樣的等效指標(biāo)[3]。2017年，ACC專家共識(shí)委員會(huì)工作組發(fā)布了關(guān)于非他汀類藥物在預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病中作用的最新指南[4]，該指南是2016年ACC指南的更新版，將non-HDL-C作為所有風(fēng)險(xiǎn)群體的目標(biāo)靶點(diǎn)。近年來，non-HDL-C/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比值越來越受到關(guān)注，多項(xiàng)研究提出其可反映混合血脂問題，相比傳統(tǒng)血脂譜能更好地體現(xiàn)致動(dòng)脈粥樣硬化與抗動(dòng)脈粥樣硬化的平衡，更能反映血脂失調(diào)。non-HDL-C/HDL-C被發(fā)現(xiàn)與多種脂質(zhì)異常相關(guān)疾病如動(dòng)脈硬化斑塊[5]、代謝綜合征[6-7]、胰島素抵抗[7]、非酒精性脂肪肝[8]、慢性腎臟疾病[9]、冠心病[10-11]顯著相關(guān)，上述研究中有學(xué)者提出，相比LDL-C、HDL-C、non-HDL-C等單一血脂項(xiàng)目，non-HDL-C/HDL-C比值為更好的預(yù)測(cè)指標(biāo),其中有研究證實(shí)non-HDL-C/HDL-C比值是冠心病進(jìn)展、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、不良心血管事件(MACE)更強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。我國(guó)急性心肌梗死(AMI)的發(fā)生率仍逐年上升，其中上升速度最快的為青年組，而這部分人群中男性占比明顯高于女性[12]。近年來提出了早發(fā)心肌梗死(PMI)的定義，是指男性≤55歲，女性≤65歲發(fā)生的心肌梗死[13]。因此，本研究旨在評(píng)估non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發(fā)生的相關(guān)性，探索更敏感的指標(biāo)為早期預(yù)防提供依據(jù)，并為指導(dǎo)治療提供參考。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：本研究為回顧性病例系列研究，通過醫(yī)院的病例查詢系統(tǒng)收集2019年1月～2020年9月因胸痛、胸悶等不適于安徽省立醫(yī)院和安徽省合肥市第二人民醫(yī)院就診明確診斷為STEMI并接受急診冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)造影及必要時(shí)行支架植入術(shù)患者575例，其中早發(fā)男性患者165例(28.70%，早發(fā)男性組)，非早發(fā)男性患者275例(47.83%，非早發(fā)男性組)，早發(fā)女性患者49例(8.52%，早發(fā)女性組)，非早發(fā)女性患者86例(14.96%，早發(fā)女性組)。選取同時(shí)間段因胸痛、胸悶于上述兩家醫(yī)院就診行冠脈造影排除冠心病(即各支冠脈管腔直徑狹窄均<50%)的年齡≤55歲男性患者31例作為對(duì)照組。STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/ACC/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/世界心臟病聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)布的《第四版心肌梗死通用定義》[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心肌梗死，已接受冠脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠脈介入治療；(2)已接受心臟移植術(shù)；(3)無冠脈造影結(jié)果及臨床資料不全；(4)合并惡性腫瘤；(5)嚴(yán)重的感染和肝腎功能不全；(6)既往曾應(yīng)用調(diào)脂藥物。

2.方法：通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集患者的一般信息，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙情況、高血壓病史、糖尿病病史，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、腦鈉肽、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、LDL-C、HDL-C]、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等，其中血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白均為入院48 h內(nèi)空腹抽血測(cè)定的生化指標(biāo)，并計(jì)算non-HDL-C，non-HDL-C(mmol/L)=TC(mmol/L)-HDL-C(mmol/L)。根據(jù)ACC和AHA的冠脈造影指南，由合格的冠脈介入心臟病學(xué)專家進(jìn)行冠脈造影。冠脈造影結(jié)果由兩名有經(jīng)驗(yàn)的冠脈介入心臟病學(xué)專家進(jìn)行評(píng)估。高血壓定義為收縮壓升高(≥140 mmHg)或舒張壓升高(≥90 mmHg)或目前正在使用抗高血壓藥物。糖尿病定義為血糖升高(空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%)或目前正在口服降糖藥物或接受胰島素治療。依據(jù)中國(guó)成人血脂異常防治指南2016年修訂版[15]，血脂異常定義為TG≥1.70 mmol/L(高TG血癥)或TC≥5.20 mmol/L(高TC血癥)或LDL-C≥3.4 mmol/L(高LDL-C血癥)或non-HDL-C≥4.1 mmol/L(高non-HDL-C血癥)或HDL-C<1.0 mmol/L(低HDL-C血癥)或目前正在使用降脂藥物。吸煙定義為連續(xù)或累積吸煙超過6個(gè)月，包括現(xiàn)在吸煙和既往吸煙。依據(jù)WHO的建議，超重定義為BMI≥25.0 kg/m2。

結(jié) 果

1.早發(fā)男性組、非早發(fā)男性組、早發(fā)女性組及非早發(fā)女性組患者臨床資料比較：4組患者STEMI危險(xiǎn)因素中占比最高的均為血脂異常，且各組血脂異常分類占比從高到低依次均為低HDL-C血癥、高TG血癥、高non-HDL-C血癥、高LDL-C血癥。4組吸煙、高TG血癥患者比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而4組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 早發(fā)男性組、非早發(fā)男性組、早發(fā)女性組及非早發(fā)女性組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.早發(fā)男性組和對(duì)照組患者臨床資料比較：早發(fā)男性組糖尿病患者比例、non-HDL-C水平、non-HDL-C/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值均高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組(P<0.05)；而兩組患者年齡、BMI、吸煙和高血壓患者比例、TG、LDL-C、TC水平及TG/HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 早發(fā)男性組和對(duì)照組患者臨床資料比較

3.non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性STEMI發(fā)生的相關(guān)性：多因素二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，在校正BMI、吸煙、糖尿病、高血壓后，較高的non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性STEMI風(fēng)險(xiǎn)增加仍相關(guān)(P<0.001)。見表3。

表3 多因素二元logistic回歸分析結(jié)果

4.不同指標(biāo)對(duì)早發(fā)男性STEMI患者發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，與高血壓、糖尿病相比，non-HDL-C/HDL-C對(duì)早發(fā)男性STEMI發(fā)生的診斷價(jià)值及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率更高，其最佳截?cái)嘀禐?.49，對(duì)應(yīng)的敏感度及特異度均較高。見表4。

表4 不同指標(biāo)評(píng)價(jià)早發(fā)男性STEMI發(fā)生的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

既往研究及臨床實(shí)踐已證實(shí)僅使用LDL-C可能低估了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，non-HDL-C及血脂比值越來越受到關(guān)注，上述指標(biāo)試圖指導(dǎo)更加有效地降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性STEMI的發(fā)生相關(guān)。若能選擇這一更敏感的指標(biāo)對(duì)高危人群進(jìn)行早期評(píng)估、診斷和指導(dǎo)治療，可能具有更加顯著的臨床及社會(huì)效應(yīng)。

non-HDL-C是指含促動(dòng)脈粥樣硬化的載脂蛋白B(apoB)顆粒所攜帶的膽固醇，反映富含TG的脂蛋白含量，包括LDL-C、中密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇及其殘存物、乳糜微粒、脂蛋白(a)。富含TG的脂蛋白通過多種機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展，其中重要機(jī)制之一是其進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下，繼而被巨噬細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞，觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展，而所有這些脂蛋白都有可能將膽固醇帶入動(dòng)脈壁并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變[1]。指南也提出要重視non-HDL-C，特別是在糖尿病、肥胖或代謝綜合征患者中，這部分人群經(jīng)常表現(xiàn)為non-HDL-C、TG水平升高及HDL-C水平降低，而LDL-C水平可能不高[3,15-18]。另外，non-HDL-C的計(jì)算方法簡(jiǎn)單，從TC中減去HDL-C，不受禁食條件的影響，為患者提供了方便，且其不受TG變異的影響，可靠程度較高。

與non-HDL-C相比，non-HDL-C/HDL-C比值更能代表促動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白和抗動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白之間的平衡，表明更全面的脂質(zhì)失調(diào)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者TC和LDL-C水平隨年齡的增加而降低[19],這一結(jié)果提示不同年齡段人群參照完全相同的LDL-C或non-HDL-C標(biāo)準(zhǔn)參考值范圍來定義血脂異常程度可能不合理，并以此來判斷冠心病發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后可能不太準(zhǔn)確，相比而言，血脂比值尤其是non-HDL-C/HDL-C比值可能更加客觀。研究證明non-HDL-C/HDL-C比值較LDL-C、non-HDL-C能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化性疾病[5,10,20]，也較apoB/apoA1能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胰島素抵抗和代謝綜合征(差異可能與HDL-C水平失調(diào)有關(guān))[7]。

既往研究多涉及LDL-C、TC、non-HDL-C及血脂比值等與冠心病相關(guān)性這一相對(duì)寬泛的領(lǐng)域，作為冠心病中最嚴(yán)重的STEMI少有相關(guān)研究，特別是在AMI總?cè)巳褐袠?gòu)成比呈上升趨勢(shì)的早發(fā)男性AMI更加迫切需要更多的研究指導(dǎo)疾病防治，此外，青壯年男性的高TG血癥、超重/肥胖、代謝綜合征等的表現(xiàn)更顯著，單用某一個(gè)血脂成分評(píng)估可能低估發(fā)生冠心病特別是STEMI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究旨在探索non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性STEMI發(fā)生的相關(guān)性。

我國(guó)急性心肌梗死注冊(cè)研究(CAMI)結(jié)果顯示，92.3%的青年AMI患者為男性，血脂異常、吸煙和超重/肥胖是其最普遍的危險(xiǎn)因素[21-22]，這與本研究結(jié)果一致。最近的研究還發(fā)現(xiàn)青年初發(fā)急性冠脈綜合征患者血脂異常表現(xiàn)主要為低HDL-C血癥(70.4%)、高TG血癥(58.3%)[23]，與本研究結(jié)果相符。本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)男性組血脂異常類型依次為低HDL-C(79.39%)、高TG(44.24%)、高non-HDL-C(23.64%)、高LDL-C(15.76%)。上述數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示，相比單用LDL-C，使用non-HDL-C和non-HDL-C/HDL-C比值評(píng)估早發(fā)男性STEMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更加全面、準(zhǔn)確。本研究結(jié)果表明，non-HDL-C/HDL-C比值增加與早發(fā)男性ATEMI的發(fā)生相關(guān)，原因可能是大多數(shù)冠心病患者non-HDL-C水平升高，HDL-C水平降低，這可能增加了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的傾向性。

本研究的局限性如下：(1)采用回顧性設(shè)計(jì)，其可靠性低于前瞻性設(shè)計(jì)；(2)樣本量偏?。?3)對(duì)照組選擇的是因疑似冠心病癥狀入院并行冠脈造影明確排除冠心病的患者，而臨床建議行冠脈造影明確診斷的患者多合并明確的冠心病危險(xiǎn)因素，因此這部分患者非完全空白對(duì)照，因此可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一些偏倚(如早發(fā)男性組和對(duì)照組患者在LDL-C等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

綜上所述，早發(fā)男性STEMI的發(fā)病率較高，而這部分人群比較顯著的危險(xiǎn)因素包括血脂異常和吸煙，血脂異常主要表現(xiàn)為低HDL-C和高TG，non-HDL-C/HDL-C比值與早發(fā)男性STEMI的發(fā)生顯著相關(guān)。將來需要進(jìn)行大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證目前的研究結(jié)果。