新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)在ⅡA1期宮頸癌患者中的應(yīng)用價(jià)值

沈志勇 駱華春 王玲 蔡哲智 傅志超 朱云云 陳忠華

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院（福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院）

宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，其臨床分期與預(yù)后呈顯著正相關(guān)[1-2]。根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療是ⅡA1期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。大多數(shù)宮頸癌患者因存在術(shù)后高危因素，需進(jìn)一步行術(shù)后放化療，進(jìn)而易導(dǎo)致急性放射性損傷發(fā)生率高、治療耐受性差和獲益比低等問(wèn)題，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)[3]。新輔助放化療具有減輕腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)完整切除率、減少術(shù)后高危因素等特點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于局部晚期宮頸癌患者的治療中[4]。宮頸癌患者行新輔助放化療可取得較好的近期療效，尤其是在臨床分期的降期及減少術(shù)后過(guò)度治療等方面[5]。本研究通過(guò)回顧性分析ⅡA1期宮頸癌患者的臨床資料，對(duì)比新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)和單純行根治性手術(shù)2種治療模式的臨床療效，旨在優(yōu)化ⅡA1期宮頸癌患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2014年12月于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院確診的120例宮頸癌患者的臨床資料，年齡41～63（49.2±4.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或者分子病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為鱗癌、腺癌或者腺鱗癌；（2）年齡25～70歲；（3）按照2018版國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）宮頸癌分期[6]確定為ⅡA1期，且影像學(xué)檢查證實(shí)無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸腫塊最大徑≤4 cm，未累及陰道下1/3；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分[7]為0～1分；（5）影像學(xué)檢查證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有不可控制的高血壓、高血糖等基礎(chǔ)疾??；（2）患有嚴(yán)重的肝臟、腎臟損傷；（3）患有嚴(yán)重的自身免疫性疾病等，不適合化療方案；（4）既往有腫瘤病史，且不愿意接受隨訪調(diào)查。根據(jù)治療方式的不同，將患者分為研究組和對(duì)照組（每組各60例）。本研究獲得中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020YW020），且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者采用新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療，其中新輔助放化療方案如下：第1天靜脈滴注多西他賽注射液75 mg/m2、順鉑注射液75 mg/m2，每3周重復(fù)1次，一共化療2個(gè)周期；化療結(jié)束后第2天、第8天接受腔內(nèi)三維后裝放療（荷蘭核通公司Micro-Selectron高劑量率192Ir后裝機(jī)），每次行放療前排空膀胱，采用宮腔級(jí)陰道穹窿施源器（荷蘭核通公司），在CT（荷蘭飛利浦公司Brilliance TM CT Big Bore大孔徑模擬定位機(jī)）引導(dǎo)下勾畫靶區(qū)范圍（包括盆腔MRI檢查所提示的宮頸病灶和受侵的陰道）、直腸、膀胱及危及器官。采用Oncentra治療計(jì)劃系統(tǒng)逆向計(jì)劃設(shè)計(jì)及優(yōu)化，處方劑量為7 Gy/次，治療2次?；颊哂诘?周期化療結(jié)束后3周內(nèi)接受宮頸癌根治性切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥20個(gè)）。對(duì)照組患者接受宮頸癌根治性切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥20個(gè)）。所有患者在接受治療后，根據(jù)術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果決定后續(xù)治療方案，如存在淋巴結(jié)（+）、殘端（+）、宮旁浸潤(rùn)、間質(zhì)深浸潤(rùn)、脈管癌栓（+），則補(bǔ)充外照射。臨床靶體積包括原瘤床、手術(shù)區(qū)、淋巴結(jié)引流區(qū)（髂總、骶前、左右髂內(nèi)外、閉孔）等，上界至L4椎體下緣，下界至恥骨聯(lián)合；95%臨床靶體積照射劑量為45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，共25～28次；如果術(shù)后出現(xiàn)殘端（+），則在外照射結(jié)束后，再行后裝放療，7 Gy/次，每周1次，治療2次。

1.3 觀察指標(biāo)

研究組和對(duì)照組的觀察指標(biāo)包括以下4個(gè)方面：（1）新輔助放化療后研究組患者臨床分期的變化；（2）比較2組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后高危因素、間質(zhì)浸潤(rùn)情況和脈管癌栓的差異；（3）采用后期放射性損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估比較2組患者急慢性放射性損傷的差異；（4）比較2組患者5年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率的差異，其中OS定義為患者自確診當(dāng)日至病死的時(shí)間；PFS定義為患者自確診當(dāng)日至疾病進(jìn)展的時(shí)間。

1.4 隨訪

所有患者在完成治療后的前2年，每3～6個(gè)月隨訪1次；從完成治療后的第3年開(kāi)始，每6～12個(gè)月隨訪1次。由1名婦科副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師對(duì)患者行婦科檢查、陰道細(xì)胞學(xué)脫落檢查、全腹部CT、盆腔增強(qiáng)MRI、血常規(guī)及肝腎功能檢查。本研究結(jié)束時(shí)間為末例患者首次治療后5年。所有患者均無(wú)失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料的比較

由表1可知，2組患者在年齡、病理學(xué)類型、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、分化程度和是否絕經(jīng)等一般資料間的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 2組ⅡA1期宮頸癌患者一般資料的比較[例（%）]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.2 新輔助放化療后研究組患者臨床分期的變化

研究組60例患者接受新輔助放化療后，臨床分期如下：ⅠA1期的患者占50.0%（30/60）、ⅠB1期的患者占31.7%（19/60）、ⅠB2期的患者占13.3%（8/60）、ⅡA1期的患者占5.0%（3/60），患者臨床分期的降期率為95.0%（57/60），穩(wěn)定率為5.0%（3/60）。研究組患者術(shù)后病理完全緩解的占15.0%（9/60），46例患者術(shù)后未接受后續(xù)治療，14例患者接受后續(xù)放療（僅2例患者接受同步放化療）。在對(duì)照組60例患者中，35例患者術(shù)后未接受后續(xù)治療，25例患者接受后續(xù)放療（9例患者接受同步放化療）。2組患者術(shù)后的再次治療率分別為23.3%（14/60）、41.7%（25/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.596，P=0.032）。

2.3 2組患者圍手術(shù)期情況的比較

所有患者均順利完成宮頸癌根治性切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)成功率為100%。由表2可知，研究組和對(duì)照組患者在圍手術(shù)期出血量、圍手術(shù)期并發(fā)癥和術(shù)后恢復(fù)時(shí)間之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 2組患者術(shù)后高危因素、間質(zhì)浸潤(rùn)情況及脈管癌栓的比較

由表2可知，研究組患者術(shù)后高危因素的發(fā)生率均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.335，P＜0.05）。研究組發(fā)生術(shù)后間質(zhì)浸潤(rùn)的患者中，病理完全緩解率、間質(zhì)浸潤(rùn)淺1/3的百分比高于對(duì)照組；間質(zhì)浸潤(rùn)中1/3、深1/3的百分比低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.875，P＜0.01）。研究組患者術(shù)后脈管癌栓的發(fā)生率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.109，P＜0.01）。

表2 2組ⅡA1期宮頸癌患者手術(shù)狀況、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后高危因素、間質(zhì)浸潤(rùn)情況及脈管癌栓的比較[例（%）]Table 2 Comparison of surgery status, perioperative complications, postoperative high-risk factors, interstitial invasion and vascular tumor thrombus of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.5 2組患者急慢性放射性損傷的比較

在隨訪過(guò)程中，所有患者均未見(jiàn)3～4級(jí)急慢性放射性腸炎和放射性膀胱炎。研究組和對(duì)照組患者3～4級(jí)急性血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為1.7%（1/60）、6.7%（4/60），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.878，P=0.171），所有發(fā)生3～4級(jí)急性血液學(xué)毒性反應(yīng)的患者經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常。在發(fā)生1～2級(jí)急慢性放射性損傷的患者中，研究組患者急慢性放射性腸炎、急慢性放射性膀胱炎、急性血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表3）。

表3 2組ⅡA1期宮頸癌患者發(fā)生1～2級(jí)急慢性放射性損傷的比較[例（%）]Table 3 Comparison of grade 1-2 acute or chronic radiation injuries of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%))

2.6 2組患者遠(yuǎn)期生存情況的比較

截至2020年6月1日，本研究對(duì)患者的隨訪時(shí)間為48～74個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為57.2個(gè)月。由圖1可見(jiàn)，研究組患者的5年P(guān)FS率和OS率分別為66.7%、80.0%，高于對(duì)照組的65.0%、78.3%，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.27、1.96，均P＞0.05）。

圖1 2組ⅡA1期宮頸癌患者5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的比較 a為與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（χ2=1.27、1.96，P=0.870、0.900）Figure 1 Comparison of 5-year progression-free survival rate and overall survival rate of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer

3 討論

雖然精準(zhǔn)治療和綜合治療改善了宮頸癌的預(yù)后，但局部晚期宮頸癌的最佳治療模式仍是研究的難點(diǎn)[9]。新輔助化療、近距離放療等新技術(shù)的干預(yù)可有效降低腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)的完整切除率，但缺乏量化的數(shù)據(jù)支持；同時(shí)，該模式是否會(huì)影響宮頸癌患者的預(yù)后尚未見(jiàn)報(bào)道[10]。采用量化的指標(biāo)積極探索新輔助放化療模式在ⅡA1期宮頸癌患者中的應(yīng)用可以直觀地對(duì)該模式進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

目前，研究者對(duì)新輔助放化療的治療價(jià)值仍存在分歧，一部分研究者認(rèn)為，術(shù)前行新輔助放化療可以降低腫瘤原發(fā)灶的負(fù)荷，減少腫瘤宮旁浸潤(rùn)、微小轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)切除的成功率，從而達(dá)到臨床分期降期的目的；另外一部分研究者認(rèn)為，術(shù)前行新輔助放化療可能會(huì)減少高危因素的發(fā)現(xiàn)，掩蓋真實(shí)的現(xiàn)象，導(dǎo)致未能及時(shí)補(bǔ)充輔助治療，使患者無(wú)法通過(guò)輔助放化療獲益[10-11]。本研究中，ⅡA1期宮頸癌患者在接受新輔助放化療后，圍手術(shù)期的安全性和并發(fā)癥的發(fā)生率未受影響，這與既往的研究結(jié)果一致[12]，也間接證實(shí)現(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)能夠提供術(shù)前治療的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制[13]，但放療單位、放療設(shè)備和所實(shí)施的放療計(jì)劃不同能否達(dá)到同質(zhì)化的治療效果尚不明確。新輔助放化療通過(guò)化療藥物和射線的電離作用，有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)宮頸癌患者的降期起到積極的促進(jìn)作用，本研究中，研究組患者的降期率高達(dá)95.0%，病理完全緩解的患者占15.0%，但提高放療劑量或者采用雙藥化療方案能否進(jìn)一步提高降期率，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

研究組患者淋巴結(jié)（+）、殘端（+）及宮旁浸潤(rùn)等高危因素的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組患者，這與新輔助放化療能夠消除微小轉(zhuǎn)移灶密切相關(guān)，不同的手術(shù)醫(yī)師和手術(shù)術(shù)式可能會(huì)造成研究結(jié)果的偏倚；另外，不同病理科醫(yī)師術(shù)后組織病理學(xué)標(biāo)本的取材方式及顯微鏡下對(duì)于高危因素的判斷也可能存在誤差。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮旁浸潤(rùn)等是影響早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素[14-15]，雖然研究組患者高危因素的發(fā)生率明顯降低，但在預(yù)后方面，其并未體現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)，這可能與樣本量偏少有關(guān)。間質(zhì)浸潤(rùn)深度與神經(jīng)侵襲密切相關(guān)，神經(jīng)侵襲是宮頸癌典型的臨床病理學(xué)特征[16]，分段診刮、經(jīng)陰道彩超、盆腔MRI和宮腔鏡是目前常用的評(píng)估宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)的檢查方法，但其診斷靈敏度和特異度仍有待進(jìn)一步提高[17]。本研究中，所有患者均采用組織病理學(xué)檢查進(jìn)行間質(zhì)浸潤(rùn)深度的評(píng)估，有效提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確率。研究組患者的病理完全緩解率及間質(zhì)浸潤(rùn)淺1/3的宮頸癌患者占比較對(duì)照組明顯升高，間質(zhì)浸潤(rùn)中1/3和深1/3的患者明顯減少，這與術(shù)前放化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制有關(guān)，也間接證實(shí)了宮頸癌細(xì)胞對(duì)放療和化療均敏感，不同的病理學(xué)類型是否影響術(shù)前放化療的效果尚需進(jìn)一步研究的證實(shí)。術(shù)前放化療模式可以提高術(shù)后病理完全緩解率并減少高危因素，局部控制率的提高也提升了患者的OS率，因此該模式已廣泛應(yīng)用于許多實(shí)體瘤（食管癌、直腸癌等）的治療中。但本研究中研究組患者的5年P(guān)FS率和OS率并未提高，這可能與宮頸癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感程度高有關(guān)，新輔助放化療能否提高患者的10年OS率，尚需進(jìn)一步的隨訪觀察。

正常器官接受的放療劑量是誘發(fā)放射性損傷的直接因素，二者在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)[18]。靶體積的大小與周圍正常器官接受的放療劑量密切相關(guān)，放射性腸炎、放射性膀胱炎是宮頸癌患者最常見(jiàn)的放療不良反應(yīng)，術(shù)前放化療減小了腫瘤的體積，并在一定程度上降低了周圍正常器官（直腸、膀胱等）受照射的劑量，從而降低了急慢性放射性損傷的發(fā)生率[19-20]。本研究中，所有患者均未發(fā)生3～4級(jí)急慢性放射性腸炎和放射性膀胱炎，這可能與放療設(shè)備及靶區(qū)勾畫的精準(zhǔn)度提高相關(guān)。放療引起的血液學(xué)毒性反應(yīng)與骨盆接受的放療劑量密切相關(guān)，研究組患者的急性血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，這也間接證實(shí)骨盆中富含造血細(xì)胞，是主要的造血場(chǎng)所。但誘發(fā)血液學(xué)毒性反應(yīng)的放療劑量閾值尚不明確。研究組患者急慢性放射性腸炎、急慢性放射性膀胱炎和急性血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組，這與既往的研究結(jié)果基本一致[21]。研究組和對(duì)照組患者的5年P(guān)FS率和OS率均低于既往的研究結(jié)果[22]，納入標(biāo)準(zhǔn)不同是造成生存差異的主要原因，后者的研究對(duì)象主要是ⅠB期宮頸癌患者，這也證實(shí)臨床分期與預(yù)后呈正相關(guān)。雖然本研究中研究組患者經(jīng)過(guò)術(shù)前放化療的干預(yù)，有95.0%的患者出現(xiàn)了降期，且無(wú)論是在高危因素，還是在間質(zhì)浸潤(rùn)等方面均優(yōu)于對(duì)照組，但在生存方面，研究組患者并未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，這與既往的研究結(jié)果一致[23]。

本研究納入的患者數(shù)偏少，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。綜上所述，ⅡA1期宮頸癌患者接受術(shù)前新輔助放化療是安全有效的，且可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素、降低放療誘發(fā)的急慢性放射性損傷和血液學(xué)毒性反應(yīng)，值得增加病例進(jìn)一步進(jìn)行多中心研究。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明沈志勇負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫與修訂；駱華春負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的分析；王玲、蔡哲智負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集與整理；傅志超負(fù)責(zé)論文的審閱與校對(duì)；朱云云負(fù)責(zé)病例的隨訪、數(shù)據(jù)的收集；陳忠華負(fù)責(zé)論文的審閱