蘇沃雷生關(guān)鍵中間體的連續(xù)流微反應(yīng)合成工藝研究*

金艷娟，張安林,，許 慧,2，馬 寧

(1 湖南華騰制藥有限公司，湖南 長沙 410006；2 長沙創(chuàng)新藥物工業(yè)技術(shù)研究院有限公司，湖南 長沙 410006；3 長沙醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，湖南 長沙 410219)

蘇沃雷生是以食欲素受體作為靶點的口服食欲素受體1與食欲素受體2雙活性的受體抗結(jié)劑安眠藥。該藥物通過阻斷食欲素的這兩種受體的方式來影響腦部的睡眠和覺醒系統(tǒng)，通過睡眠-覺醒系統(tǒng)所形成的自發(fā)影響來實現(xiàn)優(yōu)化睡眠質(zhì)量以及治療失眠病癥，同時緩解白天易疲勞、精力不足、神思憂郁以及有失眠癥的病人可能存在的注意力不集中、學(xué)習(xí)困難和記憶衰退[1-5]。該藥物已經(jīng)于2014年被美國FDA批準(zhǔn)用來改善睡眠質(zhì)量和治療成人失眠癥，而日本等一些國家也對這款藥物完成了注冊和預(yù)注冊。由于副作用相對較輕，所以該藥有著十分廣闊的應(yīng)用發(fā)展前景[6-10]。 但是，該藥物的實際制備工藝中存在很多挑戰(zhàn)，它們的合成路線繁瑣，總體收率較低，多個核心中間體的分離純化需要采用柱色譜或柱層析，而且生產(chǎn)制備工藝過程往往涉及到危險劇毒化學(xué)品和高?；瘜W(xué)反應(yīng)，同時還產(chǎn)生很多廢水以及副產(chǎn)物，非常容易造成環(huán)境污染。這些因素極大程度上制約了其大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用[11-14]。蘇沃雷生核心中間體5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖 1 所示。

圖1 5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的結(jié)構(gòu)

該中間體含有一個手性碳中心，根據(jù)構(gòu)造手性碳中心的途徑的不同，目前已經(jīng)見諸報道的制備工藝主要分為兩類:手性源以及手性拆分合成法[15-18]。

圖2 路線一Fig.2 Synthetic route 1

如圖2所示，Mangion等研究人員[19]采取生物催化的氨基轉(zhuǎn)移技術(shù)獲得了對映選擇性過量(ee值)大于98%的R-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚-1-基)苯并惡唑，該步反應(yīng)的收率也可以超過70%。在提升收率的大前提下，相較于過渡態(tài)重金屬催化型路線而言，這條工藝路線的總體收率為43%，屬于環(huán)境友好型工藝。但是，當(dāng)前生物催化劑的成本價格極其昂貴，同時還很難買到和量產(chǎn)，這嚴(yán)重阻礙了該工藝線路在工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的應(yīng)用前景。

圖3 路線二Fig.3 Synthetic route 2

而圖3所示的是Carl A Baxter等[20]于2011年公開的一個大量制備蘇沃雷生原料藥的生產(chǎn)工藝。該工藝中所采用的合成方法繞開了脫保護(hù)基的反應(yīng)過程，雜質(zhì)的生成量明顯減少了，從而規(guī)避了采取色譜柱法提純的步驟，減少了氨基脫CBZ保護(hù)基的反應(yīng)步驟以及最終的偶聯(lián)反應(yīng)，從而使得制備工藝線路短而精，效率更高。優(yōu)化了原始工藝路線，采用傳統(tǒng)的手性拆分分離途徑，使用手性拆分劑從外消旋化合物5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮雜環(huán)庚-1-基)苯并惡唑中獲得R-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮雜環(huán)庚-1-基)苯并惡唑，其與5-甲基-2-[1,2,3]噻唑-2-基-苯甲酸反應(yīng)獲得最終產(chǎn)物蘇沃雷生原料藥。相對圖2所示方案而言，此解決方案將為制備手性化合物R-5-氯-2-(5-甲基-[l,4]-氮雜環(huán)庚-1-基)苯并惡唑的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)提供了更大的可能性，也是第一次報道實現(xiàn)了千克級別生產(chǎn)的合成工藝路線。該路線用到硫光氣、光氣以及甲基乙烯基酮，這些都屬于劇毒品，對環(huán)境和生產(chǎn)設(shè)備帶來極大考驗和污染，工業(yè)化生產(chǎn)也存在諸多安全風(fēng)險。

在過去的數(shù)十年時間里，許多實踐案例證明了微反應(yīng)器的效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越批處理工藝以及現(xiàn)有的大體量型連續(xù)反應(yīng)器[21-23]。這些微反應(yīng)設(shè)備主要提供條件可控以及高通量的制備方法且存在下列諸多優(yōu)勢：①裝置占用空間小，物料能夠迅速混合以實現(xiàn)高效的傳質(zhì)傳熱以及生產(chǎn)工藝參數(shù)的精確控制，幾乎不存在放大效應(yīng)；過程本質(zhì)安全，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)不間斷操作，不僅時空效率高，而且還能節(jié)約勞動力成本。在化藥合成領(lǐng)域有近20%的生產(chǎn)工藝能夠通過連續(xù)流微通道反應(yīng)技術(shù)實現(xiàn)在工藝安全性以及原子經(jīng)濟(jì)性等諸多方面的提高和優(yōu)化[24-29]。在美國，微通道反應(yīng)技術(shù)研究應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)從微加工逐漸拓展成為一門有獨立概念的新學(xué)科。與常規(guī)的釜式反應(yīng)相比較，在微通道反應(yīng)器中完成的合成過程總能夠在更加短的時間范圍內(nèi)獲得純度更高的產(chǎn)品。微反應(yīng)器的逐漸推廣應(yīng)用使得化學(xué)物質(zhì)的高效制備、細(xì)胞以及蛋白質(zhì)的高通量篩選和反應(yīng)動力學(xué)等的研究均獲得了明顯提升。所以，微反應(yīng)器得到了廣大科研工作者以及生物醫(yī)藥行業(yè)巨頭的關(guān)注[30-31]。所以，本研究開發(fā)了一套連續(xù)流微反應(yīng)器(構(gòu)造如圖4所示)，同時將連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)應(yīng)用于惡唑衍生物 5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的制備工藝中，以解決過程中的副反應(yīng)和極易造成環(huán)境污染等問題。

圖4 連續(xù)流微通道反應(yīng)器成套裝置Fig.4 Continuous flow microchannel reactor

圖5 改進(jìn)后的路線Fig.5 Improved route

本文在現(xiàn)有路線二的基礎(chǔ)上對化合物5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。以2-氨基-4-氯苯酚(SM1)作為起始物料，乙醇作為溶劑，與乙基黃原酸鉀(SM-2)環(huán)合得到化合物SM-2。SM-2與鹵代試劑在微通道反應(yīng)器中反應(yīng)得到化合物 SM-3，SM-3與N-Boc-乙二胺反應(yīng)得到中間體SM-4。該惡唑化合物(SM-4)與甲基乙烯基酮和堿反應(yīng)后得到SM-5的黃色固體。惡唑化合物(SM-5)經(jīng)過甲磺酸(MSA)水溶液處理得到大量淡黃色固體SM-6。SM-6通過硼氫化鈉還原得到SM-7。SM-7通過二苯甲酰-D-酒石酸手性拆分后獲得高純度的5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑(SM-8)，合成路線如圖5所示。優(yōu)化后的路線操作簡便，安全環(huán)保，收率相對較高，目標(biāo)產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

Waters E2695型高效液相色譜儀，Agilent6460質(zhì)譜儀，Bruker AvanceⅡ400MHz核磁共振儀。康寧Advanced-FlowTM微反應(yīng)器，SF1005A型Sanotac高壓四氟泵，SUNDI-755W無錫冠亞高低溫循環(huán)機(jī)。所用原料和試劑均為常規(guī)市售分析純。

1.2 5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑的合成

1.2.1 SM-2 的合成

在10 L四口燒瓶中加入2-氨基-4-氯苯酚 SM-1(800 g， 5.57 mol)，EtOH(5 L)和乙基黃原酸鉀(1.79 kg，11.1 mol)。80 ℃機(jī)械攪拌4 h。后處理：TLC檢測反應(yīng)液，原料已反應(yīng)完，顯示有一個新化合物生成。將反應(yīng)液倒入8 L的冰水里，加乙酸調(diào)節(jié)pH到7。將懸濁液過濾，濾餅用水(6 L)洗滌。得到的固體減壓濃縮干燥，得到1.117 kg淺灰色固體產(chǎn)品。備注：反應(yīng)液冰水淬滅后一定要調(diào)節(jié)pH到7以下。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.31 (m, 2H), 7.53 (d,J=8.74 Hz, 1H);LC-MS：Calculated Mw=185.63 g/mol，found m/z[M+1]+=186.89。

1.2.2 SM-3 的合成

精確稱取化合物 SM-2(1.117 kg， 6.04 mol)，DMF(560 mL)和DCM(11 L)充分混合制備成均勻液體備用。微反應(yīng)器設(shè)置并冷卻到5 ℃以下，將配置好的SM-2溶液、二氯亞砜SOCl2(1120 mL)以及縛酸劑以設(shè)定流量緩慢泵入微通道反應(yīng)器。反應(yīng)液流出后直接進(jìn)倒入10 L的NaHCO3冰水溶液中并靜置分液。水相用DCM(3 L)萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌一次，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1.1 kg紅棕色液體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d,J=2.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J=8.8, 2.1 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:110.9, 120.2, 126.1, 131.0, 142.0, 149.9, 152.34. LC-MS：Calculated Mw=188.01 g/mol，found m/z[M+1]+=189.23。

1.2.3 SM-4 的合成

以DCM(2 L)為溶劑， 分別配制成一定濃度的SM-3(722 g， 3.87 mol)、N-Boc-乙二胺(650 g, 4.06 mol)和三乙胺(586 g，5.81 mol)溶液。反應(yīng)溫度保持在5～10 ℃之間，將三種原料溶液以設(shè)定流量泵入微反應(yīng)器系統(tǒng)中，TLC顯示原料已反應(yīng)完，顯示有兩個新化合物生成。將反應(yīng)液直接注入15 L冰水中，攪拌2 min后靜置分液。水相用DCM(3 L)萃取一次，合并有機(jī)相，用水(5 L)反洗一次，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到的黃色固體用EA:PE(400 mL:2000 mL)打漿(4 h)。抽濾，濾餅用石油醚(1 L)洗滌。減壓濃縮濾餅得到850 g淡黃色固體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (brs, 1H), 7.37 (d,J=8.40 Hz, 1H), 7.3(s, 1H), 7.02(dd,J=8.4 Hz, 1.68 Hz, 1H), 6.94 (brs, 1H), 3.18 (q,J=6.05 Hz, 2H), 1.39(s, 9H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 148.1, 118.2, 114.2, 110.2, 101.5. LC-MS：Calculated Mw=311.76 g/mol，found m/z [M+1]+=313.05。

1.2.4 SM-5 的合成

以DMF(2 L)為溶劑，分別配制成一定濃度的SM-4(558 g， 1.794 mol)、DBU(327.6 g，2.152 mol)和甲基乙烯基酮(150 g, 2.152 mol)溶液。微反應(yīng)器冷卻到0～5 ℃，按照設(shè)定順序?qū)⑷N原料溶液以設(shè)定流量泵入微反應(yīng)器系統(tǒng)中。后處理：TLC顯示原料基本反應(yīng)完，顯示有兩個新化合物生成。將反應(yīng)液直接注入到4 L水中，有大量的固體生成，將懸浮液攪拌10 min后(冷卻到20 ℃)過濾，濾餅用水(4 L)洗滌，后75 ℃烘干得到507 g淡黃色固體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 1.42 (brs. 9H), 2.24 (s, 31), 2.98(t,J=6.72 Hz, 2H), 3.47(d,J=5.38 Hz, 2H), 3.73(t,J=5.88 Hz,2H), 3.83(t,J=6.55 Hz, 2H), 4.93(brs, 1 H), 7.02 (dd,J=8.40, 1.68 Hz, 1H), 7.19 (d,J=8.74 Hz, 1H), 7.35 (d,J=1.68 Hz, 1H);LC-MS：Calculated Mw=381.85 g/mol，found m/z [M+1]+= 383.04。

1.2.5 SM-6 的合成

在3 L三口燒瓶中加入化合物 SM-5(300 g， 0.79 mol)和THF(2.5 L)。冷卻到5 ℃左右，緩慢加入甲磺酸(MSA)(151.3 g, 1.58 mol)，后68 ℃攪拌6 h，TLC檢測沒有反應(yīng)完，補(bǔ)加甲磺酸(75.7 g，0.79 mol)并繼續(xù)攪拌12 h。后處理：TLC顯示原料基本反應(yīng)完，顯示有一個新化合物生成。將反應(yīng)液冷卻過濾，濾餅用THF(200 mL)洗滌，減壓濃縮除去溶劑得到371 g淡黃色固體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 2.16(s, 3H), 2.39(s, 6H), 2.95 (brs, 2H), 3.17(d,J=8.04 Hz, 2 H), 3.56～3.65 (m, 2H), 7.08 (d,J=7.73 Hz, 1H), 7.37(brs, 1 H),7.46(d,J=8.40 Hz, 1 H),7.87(brs, 3H);LC-MS：Calculated Mw=281.74g/mol，found m/z [M+1]+=283.15。

1.2.6 SM-7 的合成

在1 L三口燒瓶中加入化合物SM-6(80 g， 169.2 mol)，EtOH(800 mL)和NaOAc(13.84 g，169.2 mmol)。冷卻到10 ℃左右，攪拌10 min，后加入AcOH(117.2 mL)并攪拌20 min。后分批加入硼氫化鈉(7.68 g，101.5 mmol), 10～15 ℃反應(yīng)2 h。后處理：1H NMR顯示原料反應(yīng)完，有目標(biāo)產(chǎn)物生成。將反應(yīng)液倒入冰水中，用5M的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH到10～11。后DCM(1.5 L×2)萃取。合并有機(jī)相，用水(1 L)反洗一次，硫酸鈉干燥，有機(jī)相減壓濃縮得到40 g棕色固體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 1.13 (d,J=6.39 Hz, 3H), 1.50～1.66 (m, 1H), 1.77 (brs, 1H), 1.90～2.05 (m, 1H), 2.79 (ddd,J= 9.49, 6.30, 3.02 Hz, 1H), 2.88～3.06 (m, 1H), 3.22 (dt,J=14.03, 3.23 Hz, 1H), 3.55～3.72 (m, 2H), 3.77～3.97 (m, 2H), 6.92(dd,J=8.23, 1.51 Hz, 1H), 7.11(d,J=8.40 Hz, 1H), 7.28(d,J=1.34 Hz, 1H);LC-MS：Calculated Mw=265.74 g/mol，found m/z [M+1]+=267.02。

1.2.7 SM-8 的合成

在1 L單口燒瓶中加入手性化合物二苯甲酰-D-酒石酸(91.02 g，254.2 mmol)和THF(429.2 mL)用恒壓滴液漏斗滴加化合物SM-7(37 g，139.6 mmol)的DCM(42.9 mL)和THF(185 mL)的混合液。室溫攪拌14 h。后處理：將反應(yīng)液過濾，用100 mL THF洗滌濾餅，干燥得到29 g白色固體鹽。用甲醇(200 mL)拆分得到15 g白色固體鹽(97%純度)，又用甲醇(100 mL)拆分得到9 g 白色固體鹽(98%純度)。與之前做的12.5 g白色固體鹽合并，加入到200 mL二氯甲烷和80 mL水中，用5 M的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH到10。靜置分液，水相用DCM(100 mL)萃取一次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮得到10.5 g白色固體產(chǎn)品。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 1.19(d,J=6.39 Hz, 3H), 1.62～1.72 (m, 1H), 1.98～2.12(m, 1H), 2.85 (dd,J=9.83, 6.47, 3.19 Hz, 1H), 3.01(dd,J=13.95, 10.92, 3.36 Hz, 1H), 3.28(dt,J=14.12, 3.33 Hz, 1H), 3.61～3.77(m, 2H), 3.85～4.04(m,2H), 6.98(dd,J=8.40, 16.8 Hz, 1H), 7.17(d,J=8.40 Hz, 1 H), 7.33(d,J= .68 Hz, 1H);LC-MS：Calculated Mw=265.74 g/mol，found m/z [M+1]+=267.12。

2 結(jié)果與討論

2.1 鹵代試劑對化合物SM-3的影響

圖6 SM-3的連續(xù)流合成工藝流程圖Fig.6 Continuous flow synthesis process of SM-3

幾乎所有鹵代試劑都是對空氣敏感，易揮發(fā)以及環(huán)境極不友好的化學(xué)物質(zhì)。在該反應(yīng)中，二氯亞砜等是挑選作為SM-2中惡唑環(huán)的巰基鹵代試劑，而這一步鹵代反應(yīng)是整個后續(xù)工藝流程中對產(chǎn)物收率和純度起決定性作用的步驟。由于該反應(yīng)過程存在放熱現(xiàn)象，而且鹵代試劑與底物反應(yīng)后會釋放出鹽酸氣體，所以鹵代物的種類以及反應(yīng)條件的可控性等對產(chǎn)率和純度都會產(chǎn)生較大影響。因此，這一步以三乙胺作為鹽酸的縛酸劑，反應(yīng)采用連續(xù)流微反應(yīng)系統(tǒng)來完成，其工藝流程如圖6所示。與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比，幾乎沒有鹽酸氣泄露，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度也較快，收率也高于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)，具體的工藝流程如圖6所示。同時考察了二氯亞砜、草酰氯、光氣、三氯氧磷對化合物 SM-3 純度和收率的影響。從表1可看出，二氯亞砜用量至1.5 eq時，SM-2可以完全轉(zhuǎn)化。而其它三種鹵代試劑在同樣時間周期內(nèi)需要2 eq才能反應(yīng)完全。同時也可以發(fā)現(xiàn)，二氯亞砜參與的鹵代反應(yīng)最終收率最高，達(dá)到了94.85%。

表 1 鹵代試劑種類對化合物SM-3 純度和收率的影響

2.2 縛酸劑對化合物SM-4純度和收率的影響

圖7 SM-4的連續(xù)流合成工藝流程圖Fig.7 Continuous flow synthesis process of SM-4

由于SM-3與N-Boc-乙二胺反應(yīng)會生成鹽酸，所以適當(dāng)?shù)目`酸劑是一方面保護(hù)原料N-Boc-乙二胺和產(chǎn)物SM-4中的Boc基團(tuán)不被脫去，另一方面也能夠催化加速SM-3與N-Boc-乙二胺的反應(yīng)進(jìn)程，具體的工藝流程如圖7所示。考察了哌啶、N,N-二異丙基乙胺、對二甲氨基吡啶、三乙胺以及吡啶對化合物SM-4 純度和收率的影響。

表2 縛酸劑對化合物SM-4純度和收率的影響

從表2可以看出，縛酸劑最優(yōu)的選擇是三乙胺，而總體看來所列幾種有機(jī)堿的效果都還不錯。雜環(huán)類堿的催化收率要普遍低于普通堿，優(yōu)先選擇的非雜環(huán)類有機(jī)堿的優(yōu)勢在于它們及其鹽酸鹽更容易通過水洗除去，而上述幾種雜環(huán)類堿及其鹽酸鹽相對來說不太好除盡，所以粗品從微反應(yīng)器中出來后的后處理過程洗滌純化次數(shù)會增加，這是導(dǎo)致收率下降的主要原因。

2.3 堿當(dāng)量對化合物SM-5純度和收率的影響

圖8 SM-5的連續(xù)流合成工藝流程圖Fig.8 Continuous flow synthesis process of SM-5

表3 堿當(dāng)量對化合物SM-5收率的影響Table 3 Effect of base equivalent on the purity and yield of compound SM-5

SM-4與甲基乙烯基酮反應(yīng)需要加入催化劑1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，DBU催化劑也是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。該反應(yīng)步驟之所以在連續(xù)流微反應(yīng)器中進(jìn)行主要是因為一方面：甲基乙烯基酮具有易揮發(fā)和劇毒性質(zhì)，常規(guī)釜式反應(yīng)器易造成污染和安全風(fēng)險。另一方面該反應(yīng)需要催化劑在穩(wěn)定溫度下才能夠順利進(jìn)行。而連續(xù)流微反應(yīng)器由于相對密閉的反應(yīng)系統(tǒng)以及高效的傳質(zhì)傳熱交換性能，能夠滿足該步驟基于環(huán)保安全和工藝參數(shù)穩(wěn)定的較高要求，具體的工藝流程如圖8所示。分別以0.6、1.2、1.8、2.4當(dāng)量的DBU作為合成惡唑衍生物SM-5的催化劑。從表3可看出，五種比例的DBU均可催化反應(yīng)進(jìn)行。0.6當(dāng)量的DBU催化反應(yīng)經(jīng)歷16 h的時間卻仍然還有部分SM-4沒有反應(yīng)完。1.8和2.4當(dāng)量的DBU雖然反應(yīng)時間較短，僅需5小時，產(chǎn)物收率也較高，但是純度相對1.2當(dāng)量DBU的反應(yīng)有明顯下降。綜合比較看來，1.2當(dāng)量DBU催化反應(yīng)溫度低、時間短，產(chǎn)物SM-5純度和收率均較高。

與此同時，通過對粗純化之后的SM-5粗品核磁和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，如圖9所示，當(dāng)使用DBU量為0.6當(dāng)量時，在化學(xué)位移7.02 ppm和7.37 ppm處存在SM-4的特征峰。這說明由于DBU不足會導(dǎo)致SM-4轉(zhuǎn)化不完全，也導(dǎo)致后續(xù)純化難度增加，SM-5收率降低。而通過圖9發(fā)現(xiàn)，使用1.8 eq和2.4 eq的DBU時，由于DBU過量太多，會導(dǎo)致明顯的雜質(zhì)生成。經(jīng)核磁表征并結(jié)合質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)存在兩組質(zhì)荷比M/Z分別為283.2和383.1的主要雜質(zhì)，推測該雜質(zhì)很有可能是過量的 DBU導(dǎo)致反應(yīng)體系堿度過高，部分SM-5中的Boc基團(tuán)會被脫除直接得到了SM-6(Impurity 2)，并且 Impurity 2裸露的氨基與甲基乙烯基酮繼續(xù)反應(yīng)得到新雜質(zhì)Impurity 1。尤其是雜質(zhì)Impurity 1與SM-5性質(zhì)比較相近，很難通過現(xiàn)有的非柱層析的方法除去，這也是導(dǎo)致過量DBU參與的反應(yīng)會引起SM-5產(chǎn)物收率降低的主要原因。

圖9 使用不同當(dāng)量的DBU反應(yīng)獲得的中間體 SM-5的核磁圖譜和質(zhì)譜圖Fig.9 1HNMR and MS spectra of SM-5 intermediates obtained using different equivalent DBU

3 結(jié) 論

引入連續(xù)流微反應(yīng)器并采用改進(jìn)方法合成蘇沃雷生核心中間體5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1-基]苯并惡唑，通過考察鹵代試劑類型、縛酸劑類型、堿當(dāng)量等因素對收率和純度的影響，確定了最佳工藝條件，優(yōu)化后的工藝制得的 5-氯-2-[(5R)-六氫-5-甲基-1H-1,4-二氮雜卓-1基]苯并惡唑純度高，滿足注冊和市場銷售的要求。該關(guān)鍵中間體的制備工藝方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。