多黏菌素B引起急性腎損傷1例

李瑞萌， 李月紅

多黏菌素B是一種多肽類殺菌藥物，19世紀(jì)中葉即被應(yīng)用于臨床中，但因其腎毒性及神經(jīng)毒性大，且新藥物出現(xiàn)被棄用。近些年由于耐藥菌的產(chǎn)生可選擇藥物相對較少，多黏菌素B被重新應(yīng)用于臨床治療中。多黏菌素B長期未使用，臨床資料相對欠缺，且目前主要用于嚴(yán)重感染、病情危重患者，對其不良反應(yīng)未予重視，尤其急性腎損傷，起病隱匿，易引起不可逆性損害，危及生命。本文報(bào)道1例腦梗死后遺癥長期臥床，因患肺炎[耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB） 感染]使用多黏菌素B，在治療中引起急性腎損傷（AKI）的老年患者，停藥后腎功能恢復(fù)，但最終因感染性休克去世，旨在為臨床醫(yī)師應(yīng)用多黏菌素B提供參考。

1 病例資料

患者男，78歲，主因“間斷發(fā)熱伴咳嗽、咯痰2個(gè)月，加重1周”于2020年11月6日入院。2個(gè)月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.6℃，伴咳嗽、咯白色黏液痰，未診治。1個(gè)月前再次發(fā)熱，體溫達(dá)38.5℃，伴咳嗽、咯痰，就診于我院查血紅蛋白（Hb）128 g/L，白蛋白（ALB）28.6 g/L，血清肌酐 （Scr）59.4 μmol/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）135.89 mg/L，降鈣素原（PCT）0.365 μg/L。胸部CT顯示雙肺炎 癥、右肺下葉支氣管痰栓、左肺上葉結(jié)節(jié)。痰培養(yǎng)分別提示有克柔念珠菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌 （CRKP）感染。支氣管肺泡灌洗液（BALF）病原學(xué)培養(yǎng)分別提示MRSA、CRKP、CRAB感染。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，分別給予伏立康唑序貫治療、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、替加環(huán)素、萬古霉素、美羅培南等抗感染，霧化祛痰、定期支氣管鏡下吸痰等治療，后病情好轉(zhuǎn)出院。1周前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，支氣管鏡下可見大量白色黏液痰，有痰液堵塞，經(jīng)口鼻吸痰效果欠佳，且逐漸加重，為進(jìn)一步診治于11月6日收入院。患者自起病以來，神志清，精神弱，食欲、睡眠差，定向力障礙，有大小便失禁。

既往史、個(gè)人史：陳舊性腦梗死2個(gè)月，有長期大量吸煙史。體溫36.2℃，脈搏90次/min， 呼吸20次/min，血壓106/91 mmHg。體型消瘦，神志清，精神弱，言語含糊，部分問題可對答。雙側(cè)瞳孔等大等圓，眼動(dòng)不配合，無凝視。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙肺呼吸音粗，雙側(cè)肺底可聞及濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常。四肢肌張力增高，四肢腱反射陽性，雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征陰性。

入院后診斷考慮肺炎（細(xì)菌+真菌），陳舊性腦梗死。查Hb 103 g/L，ALB 27.7 g/L，總蛋白（TP）50.3 g/L，Scr 55.1 μmol/L，PCT 0.259 μg/L， CRP 56.6 mg/L，11月13日BALF細(xì)菌培養(yǎng)提示MRSA、CRAB，兩者藥敏結(jié)果均提示替加環(huán)素敏感，予替加環(huán)素（負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg 每12小時(shí) 1次）靜脈輸注共11 d。11月18日行支氣管鏡吸痰，BALF送檢，細(xì)菌培養(yǎng)示CRAB，藥敏提示替加環(huán)素和黏菌素敏感。11月24日查體溫 37.0℃，Hb 106 g/L，ALB 26.5 g/L， Scr 48.2 μmol/L，CRP 84.1 mg/L，PCT 0.27 μg/L。11月25日患者發(fā)熱，體溫39.0℃，給予替加環(huán)素（負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg 每12小時(shí)1次）及多黏菌素B （負(fù)荷劑量50 mg，維持劑量 50 mg 每12小時(shí)1次）靜脈輸注治療，共21 d。治療過程中Scr進(jìn)行性升高（圖1），停藥后逐漸減 低，第4天測Scr 107.2 μmol/L，第10天Scr 74.0 μmol/L。12月25日血培養(yǎng)提示MRSA，予利奈唑胺（0.6 g 每12小時(shí)1次）+替加環(huán)素（負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg 每12小時(shí)1次）靜脈輸注4 d， 12月28日尿培養(yǎng)提示CRKP，12月29日因感染中毒性休克去世。

2 討論

患者第2次BALF細(xì)菌培養(yǎng)提示CRAB感染，藥敏僅顯示對替加環(huán)素和黏菌素敏感，給予替加環(huán)素和多黏菌素B后出現(xiàn)Scr進(jìn)行性升高，用藥第21天至197.1 μmol/L，停用替加環(huán)素和多黏菌素B后第4天降至107.2 μmol/L，腎功能好轉(zhuǎn)。依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）有關(guān)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI[1]。患者既往無腎臟疾病，無腹瀉、脫水，無梗阻，未使用其他腎毒性藥物，使用替加環(huán)素和多黏菌素期間發(fā)生AKI。替加環(huán)素半衰期為36 h，59%以原型通過膽汁和糞便排出，22%經(jīng)尿液排出[2]，國內(nèi)僅1篇報(bào)道替加環(huán)素引起Scr由245 μmol/L升高至364 μmol/L， 停藥后Scr恢復(fù)原水平[3]。本患者曾用替加環(huán)素11 d，Scr無升高，AKI與多黏菌素B使用有時(shí)間相關(guān)性，傾向多黏菌素B引起AKI的可能性大，考慮AKI為多黏菌素B引發(fā)的不良反應(yīng)，根據(jù)Naranjo評分系統(tǒng)，Naranjo評分為5分。

多黏菌素是一類多肽類殺菌藥物，環(huán)形多肽部分氨基與細(xì)菌外膜脂磷酸基團(tuán)2價(jià)陽離子競爭性抑制，與2價(jià)陽離子位點(diǎn)結(jié)合，外膜完整性遭到破壞，多黏菌素脂肪酸進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部造成高滲狀態(tài)，代償性引起細(xì)菌內(nèi)部磷酸、核苷等滲出，導(dǎo)致細(xì)菌破裂死亡[4]。革蘭陽性球菌有細(xì)胞壁阻止脂肪酸進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，革蘭陰性桿菌沒有，多黏菌素對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌具有殺菌作用[5]，特別是耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌等。1959年多黏菌素用作革蘭陰性桿菌感染的治療[6]，因其腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)逐漸棄用?，F(xiàn)今由于多重耐藥菌感染率逐年攀升，抗生素選擇范圍窄，近年多黏菌素重新應(yīng)用于臨床。

我國常用多黏菌素B和多黏菌素E。相較于多黏菌素E，多黏菌素B引起腎功能不全發(fā)生率低。Vardakas 等[7]一項(xiàng)薈萃分析提出，多黏菌素B引起腎功能不全的總體風(fēng)險(xiǎn)比多黏菌素E低，且多黏菌素B發(fā)生時(shí)間晚，重度腎功能不全發(fā)生率低，對輕、中度腎損傷及死亡率兩者無顯著性差異，主要與劑型、代謝途徑和藥動(dòng)學(xué)特征有關(guān)。多黏菌素B引起AKI的患者中，有67%腎功能無法恢復(fù)[8]。多黏菌素B多以硫酸鹽劑型靜脈給藥，無須轉(zhuǎn)化直接起作用，95%以上的多黏菌素B不通過腎臟清除，目前關(guān)于多黏菌素B腎外代謝的研究有限[9]。Sandri等[10]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腎臟清除的多黏菌素B僅占腎小管重吸收的0.75%～27.9%。Manchandani等[11]在膽汁中發(fā)現(xiàn)多黏菌素B，不排除可經(jīng)膽汁排出。多黏菌素E靜脈劑型常為甲磺酸鈉鹽（CMS），需在腎臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為多黏菌素E發(fā)揮抗菌作用[12]，CMS代謝產(chǎn)物蓄積于腎臟。多黏菌素B主要通過非腎途徑代謝，是多黏菌素B和多黏菌素E引起腎功能不全發(fā)生率差異的主要原因。

2019年由Tsuji等[13]提出臨床工作中使用多黏菌素的國際共識(shí)，其中對于腎功能正常、腎功能不全及腎臟替代治療人群使用多黏菌素B及多黏菌素E的用法用量做出陳述。有研究表明維生素C有抗氧化作用，可降低多黏菌素引起的腎損傷發(fā)生率[14]。

國內(nèi)外有關(guān)多黏菌素B導(dǎo)致AKI的病例報(bào)道較少[15]，1例73歲男性患者，因行走困難，診斷“脊髓型頸椎?。∟urik 5級(jí)）、頸椎后縱韌帶骨化癥”，予手術(shù)治療。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、炎性指標(biāo)升高，胸部影像學(xué)提示肺部感染，多次留取痰培養(yǎng)，依據(jù)藥敏結(jié)果多次調(diào)整抗生素，療效欠佳，Scr 89 μmol/L，靜脈輸注多黏菌素B 75 mg 每12小時(shí) 1次，2 d后體溫、炎性指標(biāo)下降，Scr 177 μmol/L，4 d后感染緩解，Scr 235 μmol/L，多黏菌素B調(diào)整為50 mg 每12小時(shí) 1次。7 d后腎功能進(jìn)一步惡化，Scr 309 μmol/L，停用多黏菌素B后Scr降為 255 μmol/L，4周后Scr 102 μmol/L。與本患者類似。

綜上，近年多黏菌素B臨床應(yīng)用增多，應(yīng)注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。多黏菌素B引起腎損傷發(fā)生率較低，但大多數(shù)患者腎功能恢復(fù)困難，尤其是老年、基礎(chǔ)疾病多的患者，往往預(yù)后極差，使用多黏菌素B過程中應(yīng)監(jiān)測腎功能，及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥。