替羅非班對(duì)急性腦梗死患者炎癥指標(biāo)水平、神經(jīng)功能及肌力的影響研究

白佳楠

（南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河南 南陽(yáng) 473000）

急性腦梗死是因腦部血供突然中斷引發(fā)的腦血管疾病，該疾病起病突然，發(fā)病率較高，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)眩暈、頭痛、耳鳴等癥狀，若未及時(shí)治療，還會(huì)引發(fā)昏迷、半身不遂等嚴(yán)重癥狀，危及患者生命[1]。目前，臨床治療急性腦梗死多采用降脂、抗血小板聚集、溶栓等方法。其中阿司匹林、氯吡格雷等為常用的抗血小板聚集藥物，可促進(jìn)血液循環(huán)，阻礙血栓的生成，改善患者臨床癥狀。但部分患者用藥后療效不佳，腦功能障礙仍較明顯，不利于其預(yù)后[2]。替羅非班為血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可減少血小板的活化程度，抑制血小板聚集[3]。該藥已被廣泛用于急性心肌梗死的治療，對(duì)急性腦梗死可能也有較好的效果。本研究探討急性腦梗死患者采用替羅非班治療的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年5 月就診于南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院的60例急性腦梗死患者，按入院?jiǎn)螁坞p號(hào)分為對(duì)照組和研究組，各30 例。對(duì)照組男17 例，女13 例；年齡51～72 歲，平均（63.45±2.19）歲；梗死部位：腦干3例，腦葉15 例，基底節(jié)區(qū)12 例；發(fā)病至入院時(shí)間1～6 h，平均（3.26±0.13）h；合并?。焊哐獕? 例，糖尿病4 例。研究組男16 例，女14 例；年齡50～72 歲，平均（63.28±2.17）歲；梗死部位：腦干2 例，腦葉17例，基底節(jié)區(qū)11 例；發(fā)病至入院時(shí)間1～7 h，平均（3.29±0.15）h；合并病：高血壓7 例，糖尿病3 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2022-xxgnk003）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭顱CT 及MRI 確診；首次發(fā)作；簽署知情同意書(shū)；依從性好，可配合完成本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤者；凝血功能障礙者；嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；大面積腦梗死者；嚴(yán)重出血性腦血管疾病者；精神障礙者；無(wú)法耐受本研究藥物治療者；既往存在急性心包炎史、分割性支脈瘤史者；入院前接受手術(shù)、介入治療、中藥治療等其他相關(guān)治療者。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療時(shí)間＜3 個(gè)月者；治療期間疾病惡化，需立即進(jìn)行手術(shù)或介入治療者；失訪者；治療期間因其他原因病死者；治療途中自愿或家屬要求放棄治療患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組行常規(guī)治療：給予患者吸氧，合并高血壓者給予一定降壓藥物控制血壓水平，合并糖尿病者進(jìn)行降糖治療。同時(shí)口服阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078），100 mg/次，1 次/d；口服硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090），75 mg/次，1 次/d；口服阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407），20 mg/次，1 次/d。療程為3 個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165）治療。起始劑量為10 μg/kg，在3 min 內(nèi)靜脈推注完畢，再以0.15 μg/（kg·min）的速率靜脈滴注36 h。然后改為口服阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片，方法同對(duì)照組，療程為3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）炎癥指標(biāo)水平：抽取兩組治療前、治療3 個(gè)月的晨起空腹靜脈血5 ml，采用3 000 r/min 速度離心15 min，離心半徑10 cm，取上層血清檢測(cè)。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素（Interleukin,IL）-6、IL-8 以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自北京晶美生物醫(yī)學(xué)有限公司。超敏C 反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-reactive Protein,hs-CRP）以免疫發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒廠家為基蛋生物科技股份有限公司，均按說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。（2）神經(jīng)功能：治療前、治療3 個(gè)月后，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）[5]進(jìn)行評(píng)估，該量表共11 個(gè)維度，總分42 分，得分越低則神經(jīng)功能越好。該量表Cronbach's α 為0.865。（3）肌力：治療前、治療3 個(gè)月，采用徒手肌力評(píng)定法（Manual Muscle Testing,MMT）評(píng)估，將1～5 級(jí)肌力對(duì)應(yīng)分值0～100 分，1 級(jí)正常，100 分；2 級(jí)輕度無(wú)力，75 分；3 級(jí)中度無(wú)力，50分；4 級(jí)重度無(wú)力，25 分；5 級(jí)無(wú)法完成對(duì)應(yīng)動(dòng)作，0分。檢測(cè)患者的臀大肌、股四頭肌、髂腰肌、腘繩肌，取平均值，得分越高則肌力越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能及肌力對(duì)比 治療前，兩組NIHSS 及MMT 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，兩組NIHSS 及MMT 評(píng)分均較治療前有改善，且研究組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMT 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組NIHSS 及MMT 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表1 兩組NIHSS 及MMT 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n NIHSS 評(píng)分 MMT 評(píng)分治療前對(duì)照組研究組30 30 t P治療3 個(gè)月后對(duì)照組研究組30 30 t P 17.25±1.26 17.23±1.22 0.063 0.950 13.26±1.31*9.20±1.34*11.867 0.000 44.58±4.32 44.56±4.33 0.018 0.986 52.50±4.35*57.50±5.10*4.086 0.000

2.2 兩組致炎因子水平對(duì)比 治療前，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-8 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-8 水平均低于治療前，且研究組各致炎因子均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組致炎因子水平對(duì)比（±s）

表2 兩組致炎因子水平對(duì)比（±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n TNF-α（ng/L） hs-CR（mg/L） IL-6（ng/L） IL-8（ng/L）治療前對(duì)照組研究組30 30 t P治療3個(gè)月后對(duì)照組研究組30 30 t P 41.58±5.34 41.55±5.29 0.022 0.983 30.25±2.45*21.25±3.20*12.231 0.000 23.57±4.85 23.58±4.70 0.008 0.994 15.20±3.32*9.40±2.15*8.032 0.000 112.54±8.42 114.25±6.43 0.884 0.380 78.57±6.74*54.65±6.82*13.664 0.000 20.48±5.75 20.47±5.63 0.007 0.995 13.25±3.24*6.25±2.14*9.874 0.000

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病主要與腦血栓形成有關(guān)，腦血管粥樣硬化、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷均會(huì)引發(fā)該病的發(fā)生，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅?？寡“寰奂且种蒲ㄉ?、治療急性腦梗死的重要方式[6]。阿司匹林、氯吡格雷等為抗血小板聚集的基礎(chǔ)藥物，其中阿司匹林可以促進(jìn)血小板環(huán)氧化酶乙?；?，抑制血栓烷A2的生成，進(jìn)而抵抗血小板聚集[7]。氯吡格雷可結(jié)合二磷酸腺苷（ADP）受體，抑制血小板活性，減少ADP 釋放以及ADP 介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，阻礙血栓形成[8～9]。但患者長(zhǎng)期服用阿司匹林、氯吡格雷療效不佳，容易產(chǎn)生血小板抵抗，引發(fā)消化道出血，不利于患者康復(fù)。因此，尋求新型的抗血小板藥物十分必要。替羅非班也能抑制血小板聚集，已被廣泛用于心肌梗死、心絞痛等患者的治療，推測(cè)其對(duì)急性腦梗死也有一定的效果。

TNF-α 是巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在炎癥的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。hs-CRP 是急性時(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體損傷或受到微生物入侵時(shí)會(huì)異常升高，可反映炎癥反應(yīng)程度。IL-6、IL-8 是機(jī)體重要的炎癥細(xì)胞因子，可參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。四者水平上升可反映急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)激活程度，并能破壞神經(jīng)鞘膜組織，影響機(jī)體神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-8 水平和NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組，MMT 評(píng)分高于對(duì)照組，說(shuō)明替羅非班可有效降低急性腦梗死患者的血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-8 水平，改善患者的神經(jīng)功能與肌力。分析原因在于，GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合VW 因子或纖維蛋白原是血小板凝聚的主要途徑，會(huì)促進(jìn)急性腦梗死的發(fā)生。替羅非班屬于高效選擇性的非肽GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，可阻礙該受體與纖維蛋白原的結(jié)合，阻斷血小板聚集的最后通路，從而在短期內(nèi)快速抵抗血小板聚集，減少血栓發(fā)生率[10]。其次，替羅非班還能阻止血小板釋放氧自由基、血栓素A2和血清素，抑制血管收縮，促使冠脈血管保持舒張反應(yīng)，從而提高罪犯血管前向血流量，改善局部腦組織細(xì)胞缺血性損傷程度，進(jìn)而促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)肌肉組織的支配能力，促進(jìn)患者肌力恢復(fù)[11]。此外，替羅非班可減輕患者的腦組織缺氧缺血性損傷程度，減輕血小板聚集程度，抑制血小板膜上可溶性CD40 配體的釋放，并能抑制血小板激活過(guò)程中hs-CRP、IL-6 等致炎因子的釋放，減輕炎癥所致的易損斑塊破裂，改善患者腦組織血液循環(huán)，增加腦組織血液供應(yīng)，減輕神經(jīng)組織損傷程度，改善患者神經(jīng)功能[10，12]。將替羅非班與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合用于急性腦梗死患者治療中，可通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，相輔相成，在一定程度上減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，促進(jìn)患者神經(jīng)功能改善，促進(jìn)肌力恢復(fù)。

綜上所述，替羅非班可有效降低急性腦梗死患者血清TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-8 水平，改善患者神經(jīng)功能與肌力，促進(jìn)康復(fù)。但本研究也存在一定局限性，如本研究為單中心研究，且未比較替羅非班不同給藥劑量及給藥方式對(duì)急性腦梗死患者炎癥指標(biāo)、神經(jīng)功能及肌力的影響，今后還需納入多中心樣本，分析替羅非班不同給藥方式及劑量對(duì)急性腦梗死患者的治療效果。