參芪地黃湯聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司在特發(fā)性膜性腎病治療中的應(yīng)用研究

許浩輝

（河南省許昌市中醫(yī)院內(nèi)三科 許昌 461000）

特發(fā)性膜性腎病主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫等，具有疾病進(jìn)展緩慢、病程較長、易反復(fù)發(fā)作等特點，部分患者最終會發(fā)展為慢性腎功能衰竭，只能通過血液透析甚至腎移植治療，預(yù)后較差[1]?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療主要采用激素及免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病。甲潑尼龍及他克莫司是治療該疾病的常用藥物，可以發(fā)揮抗炎、抑制免疫作用，能有效減輕患者的蛋白尿癥狀[2]。但長期使用激素治療患者可能會產(chǎn)生依賴性，且單用西藥治療不利于患者疾病控制，需聯(lián)合中藥治療以強化治療效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為特發(fā)性膜性腎病病機(jī)以脾腎虧虛為本，氣陰兩虛為本虛，水熱互結(jié)、瘀阻血脈為標(biāo)實，治療應(yīng)以益氣補虛為主。參芪地黃湯可滋腎健脾，常用于脾腎不足證治療，并取得了一定效果[3]。本研究分析參芪地黃湯聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)許昌市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[編號：倫審2018（103）號]。采用前瞻性隨機(jī)試驗方法，選取2018 年3 月至2020 年2 月于我院就診的特發(fā)性膜性腎病患者70 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組35 例。對照組男22 例，女13 例；病程3～35 個月，平均（16.38±3.27）個月；年齡39～73 歲，平均（54.32±4.65）歲。觀察組男23 例，女12 例；病程3～34 個月，平均（16.32±3.24）個月；年齡40～73 歲，平均（54.33±4.61）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊咧獣员狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《腎臟病學(xué)（第3 版）》[4]中特發(fā)性膜性腎病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]內(nèi)氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)，主癥面色無華、少氣乏力、手足心熱、腰痛浮腫；次癥口干咽燥、精神萎靡，舌質(zhì)紅或偏紅，少苔，脈細(xì)或弱。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；近期未接受其他相關(guān)治療；可耐受本研究用藥。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)腎損害等繼發(fā)性腎??；合并嚴(yán)重心血管疾??；對本研究所用藥物過敏；合并嚴(yán)重感染或營養(yǎng)不良。

1.4 治療方法 對照組口服甲潑尼龍片（批準(zhǔn)文號H20150245），初始劑量為0.4 mg/（kg·d），患者癥狀穩(wěn)定后可逐漸減量，最佳維持劑量為8～12 mg/d；餐前1 h 口服他克莫司膠囊（國藥準(zhǔn)字H20084522），0.05 mg/（kg·d），分2 次服用，血藥濃度維持在5～10 ng/ml。如患者血藥濃度偏低，需適當(dāng)增加劑量，單日最大劑量為0.15 mg/kg。兩藥均連用6 個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪地黃湯治療。方劑組成：人參6 g、黃芪15 g、熟地黃15 g、山藥15 g、澤瀉12 g、茯苓12 g、牡丹皮9 g、山茱萸9 g、甘草6 g。加水500 ml 煎煮，去渣取汁200 ml。每日1 劑，早晚分服。連續(xù)治療6 個月。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評定患者治療6 個月后療效，按中醫(yī)主、次癥輕重程度分別記為0、1、2、3 分，中醫(yī)證候評分為各證候評分之和。中醫(yī)證候評分減少超過60%及以上為顯效；中醫(yī)證候評分減少30%～59%為有效；中醫(yī)證候評分減少低于30%為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腎功能指標(biāo)及血清白蛋白：取患者治療前、治療6 個月后的空腹肘靜脈血各5 ml，3 500 r/min 離心10 min，取血清，以全自動生化分析儀（沈陽萬泰醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司，OTA-400）檢測血清白蛋白水平。收集患者24 h 內(nèi)全部尿液，以雙縮脲法檢測患者24 h 尿蛋白水平。取備用血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血肌酐（Serum Creatinine,SCr）、血清尿素氮（Blood Urea Nitrogen,BUN）水平，試劑盒均購自上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組治療期間心動過速、血管水腫、消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為94.29%，高于對照組的74.29%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腎功能指標(biāo)及血清白蛋白水平比較 治療前，兩組血清白蛋白、24 h 尿蛋白、SCr、BUN 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組血清白蛋白均較治療前升高，且觀察組高于對照組；兩組24 h 尿蛋白、SCr 及BUN 均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)及血清白蛋白水平比較（±s）

表2 兩組腎功能指標(biāo)及血清白蛋白水平比較（±s）

時間 血清白蛋白（pg/L） 24 h 尿蛋白（g/d） SCr（μmol/L） BUN（mmol/L）治療前組別 n觀察組對照組35 35 t P治療6 個月觀察組對照組35 35 t P 24.26±5.62 24.32±5.45 0.045 0.964 32.27±6.22 28.15±5.13 3.023 0.000 7.82±0.87 7.85±0.85 0.346 0.731 3.08±0.66 4.22±0.68 7.375 0.000 65.26±3.45 65.32±3.62 0.071 0.944 58.27±2.12 61.35±2.34 5.771 0.000 5.67±0.58 5.62±0.55 0.370 0.713 4.66±0.37 4.97±0.33 3.699 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制尚未闡明，當(dāng)前多認(rèn)為該疾病由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素共同作用所致，故臨床上尚無特異性治療方案。目前，臨床主要進(jìn)行抗炎及免疫抑制治療，而激素藥物常選擇甲潑尼龍，其具有較高脂溶性，組織穿透能力強，可作用于淋巴細(xì)胞，控制炎癥反應(yīng)，防止腎小球纖維化，保護(hù)患者腎功能，有利于緩解患者病情[6]。他克莫司具有較強免疫抑制作用，可結(jié)合特定蛋白質(zhì)，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻止T 淋巴細(xì)胞激活，同時其還能夠影響細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，減少腎小球細(xì)胞損傷[7]。甲潑尼龍聯(lián)合他克莫司治療可較快降低患者尿蛋白水平，但單用西藥通常難以根治特發(fā)性膜性腎病，且長期使用上述藥物會造成患者機(jī)體代謝異常，因此還需聯(lián)合其他安全高效的治療方案。

特發(fā)性膜性腎病屬中醫(yī)學(xué)“水腫、尿濁”范疇，認(rèn)為患者素體虛弱，氣陰不足，氣虛則氣化不利、水濕內(nèi)停，阻滯氣機(jī)，氣滯則血瘀，加之濕邪入侵，至陰虛火旺，耗氣傷陰，而致病發(fā)[8～9]。特發(fā)性膜性腎病病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛以腎、脾氣陰兩虛為主，標(biāo)實以水濕、血瘀為主，治療該疾病需以標(biāo)本兼治、氣陰雙補為主要原則[10]。參芪地黃湯出自清代沈金鰲《沈氏尊生書》，是補陰益氣的代表方劑，對于各種氣陰兩虛型原發(fā)性腎病及繼發(fā)性腎病具有顯著療效[11]。

本研究在特發(fā)性膜性腎病患者常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯，結(jié)果顯示，治療6 個月觀察組治療總有效率較對照組高，表明參芪地黃湯聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司用于特發(fā)性膜性腎病效果較好。分析其原因在于：參芪地黃湯中人參可益氣補血、補肺健脾，黃芪可補中益氣，兩者共為君藥，有益氣補血之效；熟地黃可滋陰、養(yǎng)血補虛，山藥可健脾補腎、補肺益精，為臣藥，有滋陰補腎功效；澤瀉、茯苓可清熱滲濕、利水消腫，牡丹皮能化瘀活血，山茱萸補肝益腎，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥聯(lián)用，共奏益氣、補腎、健脾、活血之功[12～13]。甲潑尼龍聯(lián)合他克莫司可有效減輕特發(fā)性膜性腎病患者的蛋白尿癥狀，發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用。參芪地黃湯可以強腎健脾、益氣活血，與甲潑尼龍、他克莫司聯(lián)合應(yīng)用可標(biāo)本兼治，提高治療效果。

特發(fā)性膜性腎病患者的腎小球毛細(xì)血管基底膜受損、腎小球濾過功能損傷會導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生[14]。SCr 為人體肌肉代謝產(chǎn)物，可經(jīng)腎小管濾過，隨尿液排泄，是臨床檢測腎功能的主要指標(biāo)之一；BUN 是機(jī)體蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，主要隨尿液排泄，是反映機(jī)體排尿功能與腎功能的主要指標(biāo)[15～16]。當(dāng)特發(fā)性膜性腎病發(fā)生時，患者的24 h 尿蛋白、SCr 及BUN 水平會異常升高，需采取有效的治療方案來降低24 h尿蛋白、SCr 及BUN 水平，改善患者腎功能。本研究結(jié)果顯示，治療6 個月兩組血清白蛋白均較治療前升高，24 h 尿蛋白、SCr 及BUN 水平均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，表明參芪地黃湯聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司可有效提高特發(fā)性膜性腎病患者血清白蛋白水平，降低24 h 尿蛋白水平，改善患者腎功能。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：黃芪可抑制血小板聚集，改善血管微循環(huán)，減少腎小管間質(zhì)損傷，同時還可促進(jìn)受損腎單位修復(fù)，保護(hù)腎小球濾過膜，恢復(fù)腎小球濾過功能，避免SCr、BUN 進(jìn)入血液，降低尿蛋白水平，利于患者腎功能恢復(fù)[17～18]；山茱萸具有免疫雙向調(diào)節(jié)作用，其提取物可保護(hù)腎臟細(xì)胞，提高肝腎功能，上調(diào)肝臟清蛋白表達(dá)，促進(jìn)血清白蛋白合成[19]；熟地黃與山藥均有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫的功能，可增加特發(fā)性膜性腎病患者的免疫力，減輕患者病癥；茯苓可拮抗醛固酮活性，促進(jìn)特發(fā)性膜性腎病患者的尿液排出，減輕患者的尿潴留癥狀[20]。參芪地黃湯能促進(jìn)腎小球濾過功能改善，恢復(fù)機(jī)體免疫力，減輕蛋白尿癥狀，與甲潑尼龍及他克莫司等藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善患者的腎功能，促進(jìn)患者康復(fù)。

本研究還觀察了兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)無顯著性差異，說明在甲潑尼龍及他克莫司治療基礎(chǔ)上采用參芪地黃湯治療特發(fā)性膜性腎病不會明顯增加臨床不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。分析原因在于，參芪地黃湯為中藥湯劑，所用藥物對人體副作用較小，且方中黃芪、人參等中藥成分可以提高機(jī)體免疫力，降低不良反應(yīng)發(fā)生率；該藥所含的熟地黃、山藥、澤瀉、茯苓等成分可以減輕腎小管損傷，改善患者的腎功能，與甲潑尼龍及他克莫司等合用可以強化治療效果，縮短西藥治療時間，進(jìn)而減少長期用藥引發(fā)的不良反應(yīng)。

綜上所述，參芪地黃湯聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病效果較好，可有效提高患者血清白蛋白水平，降低24 h 尿蛋白，有利于促進(jìn)患者腎功能恢復(fù)，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好，值得推廣。