寬胸氣霧劑聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范化治療對冠心病患者部分炎癥指標(biāo)、血小板水平的影響

陳海烽 嚴(yán)喜勝 李東升#

（1 江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院 湖北 武漢 430056；2 湖北省武漢市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢 430070）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）是以冠脈血管的粥樣硬化為常見病理特征的一種長期慢性炎癥性疾病，炎癥活動會加快粥樣硬化病變的進(jìn)展，炎癥細(xì)胞的大量浸潤會加速粥樣斑塊的發(fā)展和破裂，最終加快心血管事件的發(fā)生[1]。CHD 的臨床癥狀表現(xiàn)形式多樣，其中以心絞痛為常見臨床表現(xiàn)[2]，反復(fù)發(fā)作的心絞痛會使CHD 的疾病進(jìn)程明顯加快，最終導(dǎo)致心血管不良終點事件發(fā)生率顯著上升。因而，減輕炎癥反應(yīng)、緩解心絞痛是預(yù)防和控制CHD 進(jìn)展的關(guān)鍵。寬胸氣霧劑作為臨床上緩解心絞痛常見的中藥氣霧劑，與應(yīng)用最廣泛的硝酸甘油相比，在緩解CHD 心絞痛方面治療效果相當(dāng)，且藥物副反應(yīng)發(fā)生率更低[3]。這些優(yōu)點使得寬胸氣霧劑在臨床上的使用越來越頻繁。最近，小鼠實驗研究表明，寬胸氣霧劑有減輕炎癥反應(yīng)的作用機制[4]。然而，寬胸氣霧劑對CHD 患者炎癥反應(yīng)方面的影響，卻很少有文獻(xiàn)報道。我科對使用了寬胸氣霧劑治療的CHD患者進(jìn)行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑在緩解CHD臨床癥狀方面療效顯著，且對CHD 患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)，以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值（NLR）水平均有降低作用，對血小板數(shù)值也有影響?，F(xiàn)具體報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年12 月至2021 年7 月，武漢市第三醫(yī)院（光谷院區(qū)）心血管內(nèi)科總共有147 例患者使用寬胸氣霧劑，87 例無完整的查血資料，5 例住院期間停止使用寬胸氣霧劑，最終納入55 例患者，列為試驗組。試驗組男32 例（58.18%），女23 例（41.82%）；平均年齡（66.98±15.06）歲。同時，在未使用寬胸氣霧劑的患者中隨機抽取55 例為對照組，對照組男30 例（54.55%），女25 例（45.45%）；平均年齡為（69.29±13.01）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：武三醫(yī)倫KY2021-001）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 對照組（n=55）試驗組（n=55） P性別[例（%）] 男女年齡（歲）合并疾病[例（%）] 高血壓血脂異常糖尿病腦血管疾病30（54.55）25（45.45）69.29±13.01 34（61.82）25（45.45）11（20.00）1（1.82）32（58.18）23（41.82）66.98±15.06 39（70.91）23（41.82）15（27.27）2（3.64）0.701 0.391 0.223 0.701 0.369 1.000

續(xù)表

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHD 確診依據(jù)參考第2版《冠心病合理用藥指南》[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為CHD；（2）18～90 歲；（3）入院時或入院前存在反復(fù)胸悶、胸痛、心悸、氣促等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重肝、腎功能損傷以及精神異常等其他疾?。唬?）重度感染；（3）哺乳或妊娠期；（4）參與其他臨床實驗。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 按照CHD 相關(guān)治療指南進(jìn)行規(guī)范化治療[5]。抗血小板聚集類藥物常規(guī)應(yīng)用阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字J20130078）100mg/次，口服，1 次/d，必要時加用硫酸氫氯吡格雷片（國藥準(zhǔn)字J20180029）75 mg/ 次，口服，1 次/d，或替格瑞洛片（國藥準(zhǔn)字J20171077）90 mg/次，口服，2 次/d；首先使用ACEI 類藥物鹽酸貝那普利片（國藥準(zhǔn)字H20000292）10 mg/次，口服，1 次/d，出現(xiàn)不良反應(yīng)或不耐受時可換ARBs 類藥物厄貝沙坦片（國藥準(zhǔn)字H20000513）150 mg/ 次，口服，1 次/d；調(diào)脂類藥物常規(guī)應(yīng)用阿托伐他汀鈣片（國藥準(zhǔn)字J20171062）10 mg/次，口服，1 次/d，必要時可換匹伐他汀鈣片（國藥準(zhǔn)字H20140101）2 mg/次，口服，1 次/d；受體阻滯劑類藥物常規(guī)應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準(zhǔn)字J20150044）47.5 mg/ 次，口服，1 次/d，必要時可換富馬酸比索洛爾（國藥準(zhǔn)字H20083008）5 mg/次，口服，1 次/d；規(guī)范化治療使用藥物情況兩組無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組基礎(chǔ)治療方案比較[例（%）]

1.3.2 試驗組 在對照組基礎(chǔ)上加用寬胸氣霧劑（國藥準(zhǔn)字Z20163023）舌下噴服，2 撳/次，3 次/d，住院期間連續(xù)使用。本實驗患者療程觀察范圍為7～14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 血常規(guī)、肝腎功能和血脂水平檢測：檢測標(biāo)本采取肘靜脈血，由?？谱o(hù)士抽取完成后，送入武漢市第三醫(yī)院（光谷院區(qū)）檢驗科檢測。臨床療效：顯效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）基本消失；有效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）發(fā)作頻率、發(fā)作時間及發(fā)作程度較入院時有減輕；無效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）無緩解，甚至加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量數(shù)據(jù)用（±s）表示，選用配對樣本t檢驗進(jìn)行組內(nèi)比較，兩組之間選用獨立樣本t檢驗進(jìn)行比較；計數(shù)數(shù)據(jù)用%表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 治療前，兩組血常規(guī)常見指標(biāo)（白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、NLR、單核細(xì)胞）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗組白細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞水平、NLR、血小板水平較治療前降低（P＜0.05），且試驗組治療后水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

注：和同組治療前比較，*P＜0.05；和對照組治療后比較，#P＜0.05。

指標(biāo) 組別 治療前（n=55） 治療后（n=55）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）中性粒細(xì)胞（×109/L）NLR單核細(xì)胞（×109/L）對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組對照組試驗組7.38±3.00 6.60±2.35 206.14±59.19 183.85±65.28 5.11±2.53 4.70±2.22 4.18±2.97 4.78±3.62 0.47±0.18 0.43±0.19 7.18±2.61 6.05±1.72*#202.00±58.90 175.25±63.31*#5.02±2.34 3.96±1.56*#4.92±3.94 3.18±1.71*#0.45±0.15 0.42±0.21

2.2 兩組臨床療效比較 試驗組總有效率為90.91%，明顯優(yōu)于對照組的70.91%。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

3 討論

CHD 為一種長期慢性炎癥反應(yīng)性疾病的觀點已獲得學(xué)術(shù)界公認(rèn)，其主要臨床表現(xiàn)是胸部發(fā)作性疼痛或不適。本研究通過觀察住院患者使用寬胸氣霧劑治療CHD 發(fā)現(xiàn)，寬胸氣霧劑能夠有效緩解CHD 患者心絞痛癥狀，并能夠顯著減輕炎癥反應(yīng)，降低血小板數(shù)值，對CHD 的進(jìn)展及預(yù)后有一定的改善作用。

心絞痛作為CHD 患者常見的臨床癥狀，是由冠狀動脈出現(xiàn)病理性或功能性變化，引起冠脈正常血流通路受限，導(dǎo)致心肌細(xì)胞供血、供氧量不足，從而表現(xiàn)出來的臨床癥狀。長期頻繁的心絞痛發(fā)作，會加重心肌細(xì)胞的損傷，促進(jìn)CHD 向心力衰竭等方向發(fā)展，最終導(dǎo)致不良的后果。因此，緩解CHD 心絞痛發(fā)作，對改善預(yù)后有一定幫助。硝酸甘油作為緩解心絞痛常見藥物，被廣泛用于臨床，但長期使用會導(dǎo)致機體耐藥性升高，且血壓下降、頭疼、面色潮紅等不良事件發(fā)生率較高[6]。因此，臨床上迫切需要一種能夠有效緩解CHD 心絞痛且不良反應(yīng)較少的藥物。中藥氣霧劑因在治療心血管急癥方面具有起效快、便于攜帶、不良反應(yīng)少等特點，越來越被廣大醫(yī)務(wù)人員和患者所認(rèn)可和應(yīng)用。早在20 世紀(jì)末，郭士魁教授和陳可冀院士依據(jù)中醫(yī)治療CHD 最常見的芳香溫通療法，在寬胸丸的基礎(chǔ)上制成的寬胸氣霧劑，在治療心絞痛方面，療效與當(dāng)時硝酸甘油相當(dāng)[7]。隨著近幾十年的發(fā)展，寬胸氣霧劑運用現(xiàn)代藥理學(xué)和現(xiàn)代工藝學(xué)的方法，實現(xiàn)了在充分保留緩解心絞痛功效的同時有著更低不良反應(yīng)發(fā)生率的目標(biāo)[3，8]。本研究使用的寬胸氣霧劑成方主要由具有緩解疼痛的藥物組成，蓽茇、細(xì)辛、檀香、高良姜[9～12]，再輔以冰片，五藥合用，運用芳香溫通療法[13]，從而起到活血化瘀、理氣止痛之效。在本研究中，我們對寬胸氣霧劑的臨床應(yīng)用，也證實了寬胸氣霧劑在緩解心絞痛方面，療效顯著（有效率90.91%）。但由于本研究主要集中在住院患者，受到住院天數(shù)的限制，在使用寬胸氣霧劑的過程中，我們沒有觀察到不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)，是否長期使用寬胸氣霧劑會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，仍需要進(jìn)一步的隨訪性研究。

寬胸氣霧劑除了具有良好的止痛效果外，還有抗炎的特性，這可能與全方中的一些藥物有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，寬胸氣霧劑中的細(xì)辛、檀香、高良姜具有良好的抗炎作用[9，11～12]，其作用機理可能與減少相關(guān)致炎因子有關(guān)。動脈粥樣硬化是CHD 形成和發(fā)展前的血管狀態(tài)，慢性炎癥在動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[14]。白細(xì)胞作為機體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞之一，在CHD 中升高的白細(xì)胞常常被認(rèn)為是機體炎癥活動的表現(xiàn)。一個2 603 例患者的大型回顧性研究表明，與非CHD 患者相比，CHD 患者有著更高的白細(xì)胞水平[15]，升高的白細(xì)胞被認(rèn)為是CHD 患者的風(fēng)險因素[16]。白細(xì)胞對動脈粥樣硬化斑塊的影響主要是通過與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用來實現(xiàn)，上升的白細(xì)胞釋放大量的致炎因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加快動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，從而引發(fā)CHD。而白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，主要是通過細(xì)胞黏附和黏附分子的作用來實現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在其進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。在炎癥機理作用下，中性粒細(xì)胞表達(dá)大量的CD11b/CD18，即巨細(xì)胞分化抗原，作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子，趨化白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等致炎因子在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞處進(jìn)行機理作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的激活，進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞，從而加快CHD 病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展[17]。既往的研究認(rèn)為，白細(xì)胞計數(shù)與缺血性心肌病有著正相關(guān)性[18]。因此，減少白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目是延緩CHD 發(fā)生、發(fā)展的有效可行方法之一。本研究通過對寬胸氣霧劑的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，試驗組的白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù)對比治療前有顯著下降（P＜0.05），因而猜測寬胸氣霧劑對CHD 的作用可能是通過減少白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目，減輕局部或全身慢性炎癥反應(yīng)，從而減緩動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展來實現(xiàn)。最近有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，在實驗小鼠上，發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑藥物作用的關(guān)鍵靶標(biāo)基因，包括有血管細(xì)胞黏附因子、IL-6 等，有著抑制炎癥相關(guān)作用通路等作用[4]。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞雖常用于CHD 慢性炎癥狀態(tài)的評估，但容易受到外界因素的影響，因此我們進(jìn)一步探討了最新的炎癥指標(biāo)NLR。NLR 作為近些年逐漸受到關(guān)注的炎癥標(biāo)志物，對比白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，能夠更加客觀地反映機體炎癥狀態(tài)，且檢測操作簡單、標(biāo)本容易獲取、可重復(fù)檢測、價格低廉[19]，越來越受到廣大基層醫(yī)院的重視。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，使用寬胸氣霧劑后，試驗組的NLR 水平較治療前有明顯下降，且試驗組低于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步支持了寬胸氣霧劑能夠減輕炎癥反應(yīng)這一觀點。NLR 除了作為炎癥指標(biāo)外，還與CHD 的預(yù)后有關(guān)。韓春雨等[20]認(rèn)為NLR＞4.516 會增加CHD 患者院內(nèi)不良預(yù)后的風(fēng)險；楊凱祥等[21]認(rèn)為高水平NLR 具有較高的不良事件發(fā)生率。在本實驗中試驗組治療后NLR＜3.18，且對比對照組治療后NLR 水平，下降明顯。然而，到目前為止，沒有關(guān)于寬胸氣霧劑能否有效減少CHD 不良預(yù)后事件的隨訪性研究報告，且NLR 對于CHD 預(yù)后方面的作用機制仍不是很明確，未來還需要更多關(guān)于寬胸氣霧劑對CHD作用機制的探討。在使用寬胸氣霧劑的治療過程中，我們還發(fā)現(xiàn)對血小板數(shù)值也有顯著的影響，這可能與寬胸氣霧劑組方中的蓽茇、細(xì)辛具有抗血小板聚集特性有關(guān)[22～23]。血小板黏附在內(nèi)膜細(xì)胞，與內(nèi)膜細(xì)胞的相互反應(yīng)，是形成動脈粥樣硬化斑塊的重要組成成分[24]，而動脈粥樣斑塊一旦形成，血小板又可促進(jìn)動脈粥樣斑塊的發(fā)展和形成，最終成為CHD 發(fā)病的重要影響因素之一。有研究表明，與同年齡段健康人群相比，CHD 患者有著更高的血小板計數(shù)[25]。本研究通過使用寬胸氣霧劑，患者血小板數(shù)值有明顯下降（P＜0.05）。這可能對CHD 的病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化進(jìn)程有一定的減緩作用，對緩解CHD 疾病進(jìn)展有一定幫助。

總之，寬胸氣霧劑能夠明顯緩解CHD 患者臨床癥狀，對動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的部分因素，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等，以及預(yù)后指標(biāo)（NLR）有明顯的降低作用。