黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療糖尿病周圍神經病變（氣虛血瘀證）的臨床研究

趙榮 張鼎 劉艷 王珊 袁岳鵬 張鳴波#

（1 甘肅省慶陽市人民醫(yī)院 慶陽 745000；2 陜西中醫(yī)藥大學 咸陽 712046）

糖尿病周圍神經病變（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是以2 型糖尿病為基礎，機體長期處于高糖狀態(tài)，以致周圍神經發(fā)生功能性障礙的一種慢性并發(fā)癥。研究表明，隨著糖尿病病程的遷延，DPN 發(fā)病率也隨之提高，這對患者后期日常生活質量及生命健康產生極大影響[1]。DPN 發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明，臨床上常累及四肢遠端感覺神經及運動神經，以肢體麻木、四肢遠端疼痛、疲倦乏力為主要臨床癥狀，最嚴重可導致肢體末端殘疾，日常生活能力顯著降低?，F(xiàn)代醫(yī)學在控制血糖基礎上，使用營養(yǎng)及修復神經、改善微循環(huán)作用等藥物治療，臨床效果緩慢，副作用大，患者依從性差[2]。

DPN 歸屬于中醫(yī)學“消渴”范疇，是消渴遷延不愈的結果，消渴日久致機體虧虛，最終氣虛血瘀致脈絡阻滯?，F(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，DPN 患者多數(shù)可見氣虛、血瘀癥狀，結合本病既往中醫(yī)證候研究，本病常見證型為氣虛血瘀證。本病因虛致瘀，最終虛瘀兼雜，故補血行氣、化瘀通絡是治療本病的基本思想[3]。中醫(yī)治療DPN具有理論及臨床上的獨特優(yōu)勢，理法方藥眾多，診療形式有湯藥、針灸、熱敷、按摩等眾多方法，既能提高臨床療效，又能彌補西醫(yī)的治療缺口。黃芪桂枝五物湯作為治療氣虛血瘀證經方的代表方，可加強局部代謝、改善糖脂代謝及緩解患者肢體疼痛。循證醫(yī)學證實針灸治療DPN 臨床療效顯著，溫針灸可通過減少氧化應激反應改善神經傳導速度，刺激身體新陳代謝，促進神經血管損傷的自我修復。本研究探討經方黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療糖尿病周圍神經病變（氣虛血瘀證）的臨床療效及對患者神經傳導速度的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年至2020 年在我院內分泌科門診及住院診治的DPN 患者共80 例為研究對象，患者中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證。采用雙盲隨機法將患者分為觀察組和對照組，各40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。療程結束時無脫落病例。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例）女（例）年齡（歲）糖尿病病程（年）DPN 病程（年）觀察組對照組t/χ2 P 40 40 23 17 0.038 0.896 17 21 57.21±5.63 59.02±5.25 0.305 0.976 6.51±1.36 6.39±1.81 0.065 0.837 2.89±0.45 3.02±0.46 0.053 0.948

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 根據(jù)2017 年中華醫(yī)學會公布《中國2 型糖尿病防治指南》[4]制定DPN 診斷標準：2 型糖尿病病史；肢體出現(xiàn)運動及感覺障礙；神經電生理結果提示腓總神經和正中神經的運動神經傳導速度（MNCV）、感覺神經傳導速度（SNCV）減慢。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及《糖尿病周圍神經病變中醫(yī)臨床診療指南（2016 年版）》[6]的辨證標準，證屬氣虛血瘀者，主癥肢體麻木，四肢末端疼痛，多呈刺痛，或肢體灼熱疼痛，入夜痛甚；次癥神疲倦怠，氣短懶言，動則汗出，失眠多夢，口燥舌干，頭暈耳鳴；舌質淡黯，或有瘀點，苔薄白或少津，脈沉澀。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合上述診斷標準；年齡45～75 歲；未使用過針對周圍神經病變的其他治療方法或使用過針對性治療的患者經過了1 個月洗脫期；對研究內容知情，自愿參與并簽署知情同意書；能夠配合醫(yī)師檢查，具有良好的交流能力。排除標準：伴有其他2 型糖尿病急慢性并發(fā)癥者；其他類型糖尿病患者；有3 次以上糖尿病昏迷史者；其他原因導致的周圍神經病變者；四肢皮膚有潰瘍、壞疽、重度水腫或患有皮膚病者；惡性腫瘤患者及心、肝、腎嚴重功能不全者；妊娠期、哺乳期婦女；精神病患者；對研究使用藥物過敏者。

1.4 治療方法 兩組患者均給予飲食控制、運動指導、控制血糖[口服降糖藥如二甲雙胍等，必要時予以胰島素注射，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖（PBG）＜10.0 mmol/L 以下]、降壓、調脂等常規(guī)治療。對照組在基礎治療上，予以甲鈷胺片（國藥準字H20030812）口服，0.5 mg/次，3 次/d。觀察組在對照組基礎上予以黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療。黃芪桂枝五物湯組方：黃芪9 g、芍藥9 g、桂枝9 g、生姜18 g、大棗4 枚。上述藥物日1 劑，水煎3 次至200 ml，早、晚各溫服。溫針灸：患者取坐位或仰臥位，經75%酒精進行局部皮膚消毒后，取1.5 寸毫針針刺所選腧穴（主穴為脾俞、腎俞、關元、氣海、足三里、三陰交、曲池、太沖、合谷等），配穴根據(jù)不同肢體部位選取不同穴位，手法為平補平瀉手法。得氣后施行溫針灸（將截取的1～2 cm 艾條一端戳1 小孔，孔的深度為艾條的3/4，點燃后固定于針柄，并將準備好的紙片剪開縫后套于針體上），每針留針時間根據(jù)患者忍耐為度，15～30 min。兩組患者均2 周為1個療程，2 個月后評價各指標。

1.5 觀察指標 （1）治療前后多倫多神經癥狀評分系統(tǒng)（TCSS）[7]評分，包括神經癥狀、神經反射和感覺功能。（2）采用Key PointTM肌電圖機（丹麥維迪公司） 檢測兩組治療前后正中神經、腓總神經的MNCV、SNCV。（3）采用自制中醫(yī)癥狀積分表分別于治療前后對兩組中醫(yī)癥狀嚴重程度進行評價，主癥包括四肢倦怠乏力、肢體麻木、肢端疼痛，分別以0、2、4、6 分描述無、輕、中、重度癥狀；次癥包括氣短懶言、體瘦便溏、心悸心慌、失眠多夢、口唇紫暗、肌膚甲錯、頭暈耳鳴，分別以0 分、1 分、2 分、3 分描述無、輕度、中度、重度癥狀。中醫(yī)癥狀積分為主癥積分與次癥積分之和，積分越高認為癥狀越嚴重。（4）安全性指標：治療前后分別檢測血尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖，并觀察用藥期間的不良反應發(fā)生情況。（5）對比兩組臨床療效。

1.6 療效評定標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]評定標準，分為顯效、有效和無效。患者四肢感覺及運動明顯改善，TCSS 積分比≥70%為顯效；患者四肢感覺及運動均有好轉，TCSS 積分比≥30%但＜70%為有效；患者四肢感覺及運動無明顯改善，TCSS 積分＜30%為無效。顯效加有效為總有效。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料%表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率為95.0%，優(yōu)于對照組的87.5%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)癥狀積分對比 治療后，兩組中醫(yī)癥狀總積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分對比（分，±s）

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分對比（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

總積分治療前 治療后觀察組對照組組別 n 主癥積分治療前 治療后次癥積分治療前 治療后40 40 t P 14.32±2.16 14.17±2.41 0.068 0.982 2.09±0.51*#4.19±1.21*145.397 0.000 16.72±2.48 16.11±2.36 0.031 0.991 3.01±0.55*#5.39±1.19*124.985 0.000 31.40±4.29 31.28±4.50 0.037 0.962 4.59±0.72*#8.92±1.67*312.481 0.000

2.3 兩組TCSS 評分對比 治療前，兩組TCSS 評 分對比無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組TCSS評分均較治療前降低，且觀察組治療后TCSS 評分 低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組TCSS 評分對比（分，±s）

表4 兩組TCSS 評分對比（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n 時間 神經癥狀 神經反射 感覺功能 總分觀察組40對照組40治療前治療后治療前治療后3.72±1.14 1.89±0.89*#3.95±1.17 2.64±0.89*4.26±1.42 2.31±1.01*#4.89±1.49 3.53±1.21*3.62±1.05 1.18±0.82*#3.82±1.13 1.85±0.71*12.73±5.35 5.19±3.69*#13.52±5.38 6.79±3.11*

2.4 兩組神經傳導速度對比 治療后，兩組神經傳導速度均較治療前提高，且觀察組治療后神經傳導速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組神經傳導速度對比（m/s，±s）

表5 兩組神經傳導速度對比（m/s，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

正中神經MNCV SNCV觀察組組別 n 時間 腓總神經MNCV SNCV 40對照組40治療前治療后治療前治療后37.89±4.84 44.76±4.98*#38.03±5.09 41.54±4.66*38.14±3.98 45.49±3.73*#37.96±3.82 41.80±4.01*37.56±4.96 45.05±3.73*#39.05±4.87 42.27±4.62*38.12±3.75 47.32±2.23*#38.97±3.84 42.92±4.55*

2.5 兩組治療安全性評價 兩組治療前后血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療過程中，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

DPN 是糖尿病并發(fā)癥之一，臨床可有感覺異常、肌力減退、肌肉萎縮等癥狀，可出現(xiàn)致殘、致死等嚴重不良后果。DPN 病變涉及范圍廣、病情遷延不愈，現(xiàn)代醫(yī)學認為其與代謝性炎癥反應遞質的升高、氧化應激損傷、神經營養(yǎng)因子的缺乏、血管損傷微循環(huán)障礙等有關[8]。由于發(fā)病機制復雜，治療難度較大，現(xiàn)有的治療手段并不能完全阻止病情的進展。目前西醫(yī)治療主要以控制血糖，從而延緩DPN 的發(fā)生及進展為主，其他治療則多采用包括神經修復、抗氧化應激、改善局部微循環(huán)、改善機體代謝紊亂等，雖有療效，但患者依從性差，副作用大[9]。

DPN 依據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬為中醫(yī)學“消渴”或繼發(fā)“痹癥”范疇?！秲冉洝酚涊d“久病入絡”，現(xiàn)代中醫(yī)學認為“久病必傷經絡”。針對消渴古代醫(yī)家對其病因病機未形成統(tǒng)一認識，但各有闡述，總體認為因久病則五臟虛弱，正氣不足；氣血虛致血液運行推動無力，陰虛則脈道失去濡養(yǎng)而艱澀不行，正氣耗傷則邪氣侵犯脈絡致脈道不利，出現(xiàn)血行瘀滯、經脈痹阻，最終出現(xiàn)肢體麻木、疼痛，甚則肢軟無力等癥。因此當以“益氣補血、扶陽助氣、活血通絡”為治療原則[10]。

近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療DPN 具有“多靶點、協(xié)同作用、多樣化整體化治療”等特點，在改善臨床癥狀、提高神經傳導速度、提高生活質量等方面取得了較好的滿意度[11]。黃芪桂枝五物湯作為經典經方，其重用黃芪，有補益氣血之功效，使氣足血旺，氣血運行暢通無阻，間接達到祛瘀而不傷正的效果；桂枝散風寒而溫經通脈、助陽化氣，配黃芪可補益衛(wèi)氣、固表衛(wèi)陽，黃芪得桂枝配伍，增強補氣活血通經功效，鞏固衛(wèi)氣；芍藥養(yǎng)血除痹、調和營氣，與桂枝同為臣，助黃芪補氣血而祛瘀；大棗與生姜益氣補血、調和營衛(wèi)，起共佐黃芪、芍藥的功效。整方精煉，共奏補氣活血、通經除痹之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪主要成分之一黃芪多糖能夠通過減少內質網(wǎng)應激改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，幫助患者控制血糖[12]；以及通過對調節(jié)過氧化物酶增殖體活化受體（PPAR）的活性來改善脂質代謝、抑制炎癥反應及氧化應激、通過提高抗凋亡蛋白的表達水平和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑抑制胰島β細胞凋亡來有效預防和控制糖尿病并發(fā)癥的產生與發(fā)展[13]。桂枝中桂枝揮發(fā)油等活性物質對DPN 中內皮細胞氧化損傷及神經有保護作用，可延緩部分病情進展[14]。此外，桂枝中的桂皮醛可在一定狀態(tài)下增強抗氧化作用，防御保護胰島β 細胞免丟失及改善血管內皮功能[15]。白芍中含有的白芍總苷、白芍多糖等多種活性成分能作用于多個靶點緩解患者臨床慢性疼痛癥狀[16]，也可抗氧化作用改善2 型糖尿病患者胰島β 細胞功能，降低胰島素抵抗，有效調節(jié)血糖水平。生姜、大棗中的有效成分均具有明顯的鎮(zhèn)痛、降血糖血脂、改善血管炎癥、清除氧自由基的功能，有效延緩DPN 進展[17～18]。研究表明[19]，整方配合可通過降低丙二醛（MDA），改善氧化應激，進而改善患者神經傳導速度；也可通過從不同層面包括調節(jié)生長因子，保護及改善神經纖維，改善糖脂代謝與免疫，幫助患者調節(jié)自身血糖，保護胰島β 細胞，緩解患者癥狀及體征，達到治療DPN 的效果。

溫針灸治療DPN 分步而行，既考慮DPN 的病因，也改善因疾病引起的血液不通或瘀滯狀態(tài)，以期標本同治。因此，溫針灸治療DPN 分為兩方面，首先補養(yǎng)氣血，然后活血化瘀、溫通經絡，起到標本兼治之功[20]。DPN 主要病因是疾病日久而耗傷氣血津液，最終因虛致瘀，因此主穴選取補血益氣為主的腧穴，如脾俞、腎俞、足三里、三陰交、太沖、合谷、關元、氣海、曲池等穴位。脾俞、腎俞、關元均屬足太陽膀胱經，可培補元氣、調理下焦；足三里為合穴，能補中益氣、通經活絡；太沖、合谷均為本經之原穴，合谷為陽，太沖為陰，兩穴互配則“陰陽互生”，且合谷善調氣，太沖善行血，體陰而用陽，共奏行氣活血的功效；三陰交為交會穴，既可調脾經之氣，健脾統(tǒng)血、活血化瘀，又可理肝腎兩經之氣，從而補益肝腎、行氣活血。其余穴位根據(jù)患者病情選取四肢局部穴位，上肢多配伍曲池、內關等，下肢多配伍涌泉、陽陵泉、血海、太溪等，使氣達病位，直接激發(fā)經氣，改善局部微循環(huán)系統(tǒng)，緩解疼痛程度，提高痛閾，并可對損傷部位進行修復[21]。在患者得氣后，配以溫針灸，溫針過程中，艾絨燃燒的熱力通過針灸針傳入腧穴內，既加強了針感，又激發(fā)了經氣，溫針灸吸取“針”與“灸”兩者之長，達到溫陽補氣、祛寒通絡的目的[22]。諸穴配伍，標本兼治，共奏補陽助氣、疏經除痹之功?，F(xiàn)代研究表明[23]，針灸可從以下幾個方面延緩DPN 進展：（1）改善患者代謝。針灸可通過選穴如胃俞等穴位刺激機體的胰島素和C 肽水平的升高，從而使患者的血糖得到控制。（2）調節(jié)炎癥介質。針灸可通過刺激迷走神經，釋放乙酰膽堿與免疫細胞上的受體結合，從而抑制炎癥反應；也通過調節(jié)核因子κB（NF-κB）信號通路，抑制其介導的神經元，從而發(fā)揮抗炎作用。（3）減輕胰島素抵抗。針灸可從轉錄階段調節(jié)炎癥介質水平，改善體內紊亂的自由基代謝，緩解體內神經及血管的損傷和病理改變。（4）減少神經繼發(fā)性損傷。通過有效抑制小膠質細胞活化，減少絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB 信號通路中凋亡或炎癥介質生成，抑制中樞敏感化，減少神經損傷后的繼發(fā)性放電，緩解繼發(fā)性的損傷，且提高患者痛閾。（5）抑制氧化應激反應。體內高血糖及胰島素抵抗等都可激活蛋白激酶C、氨基己糖等途徑，最終造成線粒體功能異常，產生過度的氧化應激反應。通過針刺可一定程度上抑制這些通路的激活，從而抑制氧化應激反應。

本研究結果顯示，在對照組治療基礎上應用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸后，觀察組不僅臨床療效顯著，且TCSS 評分、神經電生理結果等明顯優(yōu)于對照組。綜上所述，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療可以明顯緩解DPN 患者的臨床癥狀，促進神經自我修復，減少神經繼發(fā)性損傷，延緩DPN 的進展，臨床療效確切，安全可靠。