地西他濱聯(lián)合蘆可替尼方案治療初診慢性粒單核細(xì)胞白血病患者的價(jià)值

孫秋巖 高九青 張麗翡 張藝露 蔡 威

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院，遼寧 阜新 123000）

慢性粒單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）常見于65歲以上的老年人群，當(dāng)下并沒有可行的治療方法，患者普遍存在生存質(zhì)量低的問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CMML患者的生存期在20～30個(gè)月。藥物支持治療是目前臨床使用最多的治療CMML的方法[1-3]?，F(xiàn)通過回顧10例CMML患者的治療資料，對地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療CMML患者的應(yīng)用價(jià)值展開分析，主要內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2019年8月收治的CMML患者10例，包含男性患者6例，女性患者4例；年齡60～74歲，平均（68.30±1.40）歲。經(jīng)相關(guān)檢查確診為CMML，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年修訂版世界衛(wèi)生組織對髓系腫瘤和急性白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩呐R床表現(xiàn)為：2例患者出現(xiàn)腹脹現(xiàn)象，2例患者出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象。血紅蛋白指標(biāo)為51～142 g/L，平均為（87.52±16.89）g/L。出現(xiàn)貧血癥狀6例，1例（10.00%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4×109/L，3例（30.00%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)介于（4～10）×109/L，2例（20.00%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L。單核細(xì)胞中位數(shù)（1.50～45.56）×109/L，平均為（2.96±1.23）×109/L。10例患者中有6例患者（60.00%）存在脾腫大癥狀，1例患者（10.00%）存在肝功能異常癥狀，所有患者外周血均為出現(xiàn)原始細(xì)胞。根據(jù)骨髓象結(jié)果表明，4.54%～18.12%為原始細(xì)胞，平均為（9.69±1.13）%。從患者骨髓增生情況看，3例（30.00%）為極度活躍，1例（10.00%）為活躍，骨髓增生明顯活躍共4例（40.00%）。在骨髓活檢中出現(xiàn)Gomori+為9例（90.00%），Gomori++為1例（10.00%）。在10例患者中有1例患者（10.00%）出現(xiàn)染色體異?，F(xiàn)象，余9例患者（90.00%）染色體正常。所有患者經(jīng)檢查JAK2（V617F）以及BCRABL基因檢測為正常，正常率（100%），在開展二代測序檢測過程中2例（20.00%）存在TET2基因突變。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)檢查得到確診的患者；美國東部協(xié)作腫瘤組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）身體體能活動狀況評分在0～2分之間的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對治療藥物存在過敏反應(yīng)的患者；伴有臟器惡性腫瘤疾病的患者；了解研究具體內(nèi)容，但不愿意參與的患者。

1.2 方法 結(jié)合患者的各項(xiàng)檢查結(jié)果確定治療方案，選用藥物有地西他濱（西安楊森制藥有限公司，產(chǎn)品批號H20140186、H20140051）和蘆可替尼（瑞士Novartis制藥有限公司，產(chǎn)品批號為H20170131、H20170134），地西他濱的藥物用量為20 mg/（m2·d），蘆可替尼的藥物用量控制在5～10 mg/d，具體用量根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)來確定。在治療期間，定期對患者的骨髓形態(tài)學(xué)進(jìn)行檢查，如出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)間長等并發(fā)癥，需適當(dāng)延長藥物治療時(shí)間。在整個(gè)治療過程中，還要都做好感染預(yù)防工作，對已經(jīng)出現(xiàn)感染病癥的患者開展抗感染治療。

1.3 觀察指標(biāo) 依據(jù)患者的各項(xiàng)指標(biāo)評價(jià)治療效果，治療效果有效包含完全緩解、骨髓緩解、血液學(xué)緩解3種，無效包含無改善和疾病進(jìn)展2種。在整個(gè)治療過程中統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 所有患者均接受地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療。經(jīng)治療后，9例患者療效評定結(jié)果為有效，包含完全改善4例、血液學(xué)改善3例、骨髓緩解2例，余1例患者療效評定結(jié)果為無效，隨訪期間死亡，見表1。

表1 10例CMML患者的治療效果[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療期間，8例出現(xiàn)骨髓抑制問題，包含Ⅳ級以上骨髓抑制患者2例，Ⅱ、Ⅲ級骨髓抑制患者6例，骨髓抑制期在2個(gè)月內(nèi)。4例患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，4例患者出現(xiàn)肺部感染，3例患者出現(xiàn)便秘癥狀。上述癥狀經(jīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并開展有效的針對治療后均得到改善，未對治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.3 基因突變檢測結(jié)果 借助檢測儀器對選取患者的基因突變情況進(jìn)行測定，分析CMML治療與基因突變間的關(guān)系。檢測數(shù)據(jù)顯示，存在CBL基因突變者8例、SRSF2基因突變者6例，TET2基因突變者6例，ASXL1基因突變者4例。經(jīng)治療后基因突變檢測結(jié)果顯示上述問題均得到改善，未得到改善的1例CBL基因突變患者最終病情進(jìn)展死亡。

3 討論

CMML是一種罕見的白血病，病理表現(xiàn)為成熟和幼稚單核細(xì)胞增生，外周血單核細(xì)胞增多，存在骨髓不成熟粒增殖性疾病。CMML患者的臨床表現(xiàn)為骨髓增生異常以及骨髓增殖性腫瘤等?；颊咴诨疾『螅钯|(zhì)量受到嚴(yán)重影響，同時(shí)危及患者的生命安全。CMML治療難度較大，對患者的健康所造成的負(fù)面影響較為嚴(yán)重。結(jié)合臨床近年的實(shí)際接診情況可以發(fā)現(xiàn)，在多方面因素的作用下，該癥的臨床發(fā)生率正以較快的速度在增加。在實(shí)際治療過程中，更需采取有效的治療方案促使患者盡快得到恢復(fù)。

當(dāng)下CMML的主要治療方法為小劑量化療、造血干細(xì)胞移植治療等。由于CMML患者多為60歲以上的老年人，對化療和造血干細(xì)胞移植治療等治療方法的耐受性較差，故老年CMML患者常選用對癥支持治療，通過藥物來改善患者的各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)，減輕脾臟負(fù)荷，從而改善患者的臨床癥狀[5-7]。支持治療多采用地西他濱。地西他濱屬于一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠?qū)⒁鸭谆腄NA逆轉(zhuǎn)回正常DNA，促使腫瘤細(xì)胞死亡，對于誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)增殖腫瘤細(xì)胞自然死亡具有重要作用[8]。蘆可替尼是治療骨髓增殖性疾病的常用藥物，具有抑制Janus激酶作用的功能，在控制腫瘤細(xì)胞增殖的過程中也具有重要作用，可減輕脾大癥狀。地西他濱屬于胞苷核苷類似物，在治療過程中能夠有效合并到DNA中，產(chǎn)生不可逆反應(yīng)，與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶有效結(jié)合，使DNA去甲基化，有效誘導(dǎo)DNA損傷，進(jìn)一步治療腫瘤等疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，CMML患者使用去甲基化藥物治療的效果較為明顯，地西他濱具有較高的完全緩解率。查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼用于CMML患者的治療可修正骨髓原始細(xì)胞比率，改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀[9-11]。本次研究聯(lián)合使用2種治療藥物來治療CMML患者，研究結(jié)果顯示9例經(jīng)治療各項(xiàng)病癥得到明顯緩解，僅有1例患者治療無效死亡，為2種藥物聯(lián)合治療提供了證據(jù)。且在治療期間，患者的耐受性較好，較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，除此之外，還有患者出現(xiàn)感染、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，上述不良病癥經(jīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并開展有效的治療方法進(jìn)行處理均得到改善，但研究選取樣本量較少，其安全性和綜合療效仍待證實(shí)。

CMML的主要發(fā)病原因是基因異常，在治療過程中，借助各項(xiàng)測序技術(shù)對患者的基因異常情況進(jìn)行測定，可根據(jù)基因異常情況這一生物學(xué)標(biāo)志物來系統(tǒng)性的分析患者的病情，確定個(gè)性化的治療方案[12]。對于CMML患者來說，VAF最高的基因腸胃TET2基因，隨后為SRSF2、ASXL1等。曾有學(xué)者采用單細(xì)胞追蹤的方法來調(diào)查CMML的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果顯示，TET2和ASXL1基因突變有很大概率是誘導(dǎo)CMML發(fā)生的主要原因，而患者體內(nèi)的SRSF2基因突變則是CMML惡性克隆中的亞群進(jìn)展，也是引發(fā)各種CMML病癥的主要原因[13-14]。這與本次研究的基因突變檢測結(jié)果完全相符，因此在CMML患者的治療過程中，觀測并調(diào)整TET2、SRSF2基因突變指標(biāo)就可以實(shí)現(xiàn)對患者病情的有效分析，預(yù)測去甲基化藥物的應(yīng)答效應(yīng)和患者的耐藥情況。雖然近年來基因檢測技術(shù)得到了迅速發(fā)展，將其用于CMML患者的基因突變檢測中可以現(xiàn)對基因突變情況的評判，但這一指標(biāo)是否可作為患者臨床療效的評判標(biāo)準(zhǔn)仍待證實(shí)，但不可否認(rèn)的是其在CMML治療決策中的價(jià)值。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療CMML患者可在很大程度上改善患者的臨床癥狀，延長患者的生存時(shí)間，且不會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有較高的安全性?；蛲蛔儥z測的應(yīng)用可為地西他濱聯(lián)合蘆可替尼治療CMML的應(yīng)用效果提供佐證。但本研究選取病例數(shù)較少，研究結(jié)果的可靠性有待探究。