在終結結核病的艱難征程中當人人有為

劉志輝

廣州市胸科醫(yī)院醫(yī)學檢驗科/肺部疾病研究所（廣州 510095）

結核病俗稱“癆病”，由結核分枝桿菌所引起，侵擾人類已有數千年的歷史，曾奪走了無數人的生命，抗結核化療前“十癆九死”的悲慘局面一直為人類的一大夢魘。上世紀40年代以來，多種抗結核藥物的陸續(xù)問世、各類抗結核化療方案的科學制定，尤其是30 多年以來“現代結核病控制策略”（1991-2005年）、“遏制結核病策略”（2006-2015年）和“終止結核病策略”（2016-2035年）的相繼實施，約80%以上的結核病患者能夠得以成功治愈。據FLOYD 等［1-2］報道2000-2016年間全球約有5 300 萬人獲得成功治療而免于結核病死亡。但是，近些年來的WHO 全球結核病報告無不指出“全球結核病流行情勢嚴峻，位居單因感染性疾病死亡原因之首，為全球的重大公共衛(wèi)生問題”，2022年第27 屆世界防治結核病日的WHO 主題是“Invest to End TB.Save Lives”。我國作為全球第二結核病高負擔國家、耐多藥高負擔國家、結核/艾滋雙重感染高負擔國家［4］和流動人口高達數億（2019年約2.4 億［5］）的發(fā)展中大國，更是直面耐藥結核、結核/艾滋雙重感染和人口流動加劇的三大現代結核病控制重大挑戰(zhàn)［6］。2022年世界結核病日的中國主題是“生命至上全民行動共享健康終結結核”。由此觀之，結核病控制議題已在政治上提到前所未有的高度［7］，實現2035年全球終止結核病控制目標更為人們所關切，但是目前尚無一攬子解決問題的全面方案［8-9］，尤其在COVID-19 大流行的背景之下［10］。究竟如何行動才能行之有效，依愚之見，人人可為乃客觀所在，人人有為是應有之義，在此依據結核病防控綜合要素的幾大重要議題結合專題文章談一些粗淺而且樸素的看法。

1 關注結核分枝桿菌潛伏感染（Latent Mycobacterium tuberculosis infection，LTBI）

結核病主要發(fā)生在肺臟，人體吸入帶菌飛沫、再生氣溶膠形成呼吸道感染，進入人體的結核分枝桿菌要么被驅逐或殺滅、要么長期潛伏在巨噬細胞或肉芽腫中、或者潛伏者被激活而橫行于感染者體內，最終結局如何取決于機體的免疫力［11］。其中LTBI 是結核病發(fā)生發(fā)展的溫床，目前結核潛伏感染的診斷和治療被許多學者認為是消除結核病的關鍵問題［12］，在結核病低流行國家（如美國）則已將消除LTBI 作為結核病控制的最后前沿陣地［13］，WHO 也強烈建議結核病發(fā)病率低于100/10 萬的高收入或中高收入國家進行LTBI 篩查和預防性治療［14］。為此，在今年的世界結核病防治日我國提出了“終結結核必須控制結核潛伏感染和耐藥結核病”的宣傳口號。然而，迄今為止人們對LTBI 仍未獲得“眼見為實”的佐證，只有基于結素皮膚試驗（tuberculin skin test，TST）和γ-干擾素釋放試驗（Interferon gamma release assays，IGRAs）在結核病免疫反應方面的推斷［15］。在LTBI 控制的各項工作中，如何在結核病到來之前讓人信服地接受預防性抗結核治療和管理是重中之重，需要技術支撐、政策扶持、民眾參與，三者缺一不可。在本期專欄中，肖海浩等［16］的綜述從深層次地展示了LTBI 研究的最新進展，并毫不隱晦地呈現出目前所面臨的諸多重要問題，必將對LTBI 控制工作的落地生根大有裨益。

2 嚴控耐藥結核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）/耐多藥結核?。╩ultidrugresistant tuberculosis，MDR-TB）

DR-TB 是指由耐藥結核分枝桿菌引起的結核病，依耐藥種類可將其分為對1 種抗結核藥物耐藥的單耐藥結核?。∕R-TB）、對異煙肼耐藥而對利福平敏感的異煙肼耐藥結核?。℉r-TB）、對任何利福平耐藥的利福平耐藥結核?。≧R-TB）、對1 種以上抗結核藥物耐藥但不同時耐異煙肼和利福平的多耐藥結核病（PDR-TB）、至少同時對異煙肼和利福平耐藥的耐多藥結核病（MDR-TB）和在MDRTB 的基礎上對任何一種喹諾酮類藥物以及貝達喹啉或利奈唑胺中的一種耐藥的廣泛耐藥結核?。╔DR-TB）［17-18］。其中RR-TB、MDR-TB 和XDR-TB具有發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高、發(fā)現率低、治愈率低的特點，其流行與蔓延被人們稱為又一次“白色瘟疫”，已構成對人類健康與生命的重大威脅，是實現全球終止結核病目標的攔路虎［19］。目前人們正在從耐藥結核病流行病學、發(fā)病機制、傳播特征、早期診斷、治療與管理以及結核分枝桿菌的耐藥機制等全方位進行深邃的探索，并取得了長足的進展［20-22］。本專欄中，謝磊［23］等密切聯系臨床分別對可導致氟喹諾酮耐藥的影響因素以及影響耐多藥結核患者治療轉歸的可能因素進行了分析研究；王楠等［24］的報道則充分展現了結核分枝桿菌的不同耐藥表型對rpoB 基因突變以及吡嗪酰胺耐藥所產生的深刻影響。這些研究也許夠不上高新尖的水準，甚或在研究設計上還存在一些瑕疵，但此類研究可以大大豐富循證醫(yī)學證據，其科學價值不容小視。

3 聚焦結核病的病例發(fā)現、治療與管理

結核分枝桿菌可侵染人體的各個臟器，但以肺臟為主，主要經由呼吸道傳播。人們一般認為：肺結核患者為主要傳染源，傳染性以涂片陽性和空洞病灶患者為最［25-26］；對結核病患者的及早發(fā)現和徹底治療是消滅結核病傳染源的根本手段，是控制結核病流行的關鍵，其中病例發(fā)現是基礎、成功治療是關鍵、患者管理是保證［1］。近年的WHO全球結核病研究報告顯示［4］：結核病例的發(fā)現率和治療成功率分別約為70%和85%；耐多藥結核病例（MDR-TB）的發(fā)現率和治療成功率分別約44%和57%，其中XDR-TB 的治療成功率則不足40%；對于0～14 歲人群的結核病例發(fā)現率全球不足50%，我國更少于10%。另外，眾多研究表明在已經發(fā)現的結核病患者中存在著嚴重的就診延誤與診斷延誤［27］。未發(fā)現病例可全期傳播，已發(fā)現病例在診斷延誤期間亦為傳染源，0～14 歲可因免疫系統(tǒng)發(fā)育不全、幼兒園及中小學群居生活而導致結核暴發(fā)性流行，耐多藥結核病例則會因低成功治愈率使大量不治病例成為傳染源而導致耐多藥結核病流行率呈幾何級數的增長。因此，如何及早發(fā)現和提高重點人群發(fā)現率，是結核病例發(fā)現中亟待解決的3 大問題，其中涉及病例發(fā)現策略、診斷篩查技術、大眾健康促進理念等重要方面，需要全社會共同參與。就此人們已經達成如下共識［28］：僅以因癥就診的被動方式進行結核病例，不僅發(fā)現率低，而且會造成大量診療延誤；必須在加強因癥就診工作的前提下，進行諸如重點人群篩查、社區(qū)健康體檢等主動發(fā)現方式。至于結核病診斷技術，當今主要采用X 線檢查、潛伏感染篩查以及病原學檢測等技術。

然而，我們決不能止步于病例發(fā)現，許多學者認為：在沒有足夠治療保證的情況下，不宜盲目擴大發(fā)現；只有在治療能力保證下，不斷擴大發(fā)現病人，并加強治愈他們方為最有效之措施［29］?！霸缙凇⒙摵?、適量、規(guī)律、全程”一直為抗結核化療的總原則，目前人們也已制定出了多種臨床效果不俗的抗結核化療方案或藥物選擇路徑［30-32］，但是如何達成對患者的精準治療，則需要醫(yī)患雙方的共同努力。但是如何及時了解化療效果，臨床往往只能通過治療2 個月后的病原學檢測情況或影像學表征的病灶吸收情況予以初步判斷，具有嚴重的遲滯性。

從治療方案看，除結核潛伏感染者預防性化療方案之外，至少需要4 藥聯合，療程更是長達6 個月以上，要求患者全程規(guī)律治療并非易事，必須加強患者治療的科學管理，以提高治療成功率、降低復發(fā)率和防止產生耐藥性。在《中國結核病預防控制工作技術規(guī)范（2020 版）》中，對于肺結核患者治療管理的內容主要有四：一是督促患者按時按量服藥，二是觀察藥物不良反應并予及時有效處理，三是督促患者定期復診，四是對患者及其家屬進行結核病防治教育。上世紀90年代開始，WHO 在全球范圍內極力推行直接面視下短程化療（DOTS）的治療管理模式，其核心要義是通過培訓有素的醫(yī)務人員、家屬、志愿者以“送藥到手，看服到口”，全球結核病控制成就輝煌；但是對其也有不少負面聲音甚至認為并非一個好的方案［33］。筆者的觀點是：在患者及其診治醫(yī)院必須同時接受當地結核病防治機構指導與監(jiān)管的原則下，對結核病患者治療管理的具體實現形式應因人、因時、因地制宜，其中互聯網技術、數字化技術等智能工具（如微信、視頻等）可提供更為多樣、更為便捷、效果良好的實現形式［34］，應予積極采用。

總之，病例發(fā)現、精當治療和有效管理是結核病控制中齊頭并進的三駕馬車，不可偏廢。

4 重視切斷結核病傳播途徑

肺結核患者為結核病主要傳染源，可通過咳嗽、打噴嚏形成的氣溶膠或其吐出的痰液進行傳播，且以氣溶膠傳播效率最高［35-36］。這就決定了結核病傳播當以密切接觸為主，密切接觸程度、時間和頻率都將對其傳播力產生重要影響，當然也不能排除氣溶膠或痰所形成的塵埃在空中長久漂浮而發(fā)生傳播的可能性。因此，正如目前抗擊新冠疫情一樣，阻斷結核病傳播途徑的確是一個令人沉重的話題。即便如此，為有效阻斷結核病傳播，人們必須對結核病傳播應有充分的理解并予高度關注［37-38］的同時，筆者認為應做好如下工作：必須加強結核病健康促進工作力度，讓患者規(guī)范行為，讓健康者規(guī)避傳播風險；對于藥物敏感患者，宜建立適度的患者隔離制度；對于耐多藥結核病患者，應施以適宜的強制性隔離措施，并予以強力的社會與經濟支持。

5 加強易感人群保護

對于感染性疾病，保護易感人群最有力的措施自然是接種疫苗，然而至今人類尚未開發(fā)出效果令人滿意的抗結核病疫苗［39］。在本專欄中杜京津等［40］對結核病亞單位疫苗的臨床研究進展進行了深入的闡述，讓我們領略到了人們在抗結核疫苗研發(fā)中的艱辛。但筆者長期以來都有一個樸素的想法，那就是治愈的結核病患者曾經歷了至少長達數月之久的結核分枝桿菌“真槍實彈”的免疫，但其再次罹患結核病（復發(fā)或再感染）的幾率卻遠高于其他人群［1］，目前抗結核疫苗的研制策略是否需要重新考量？當然，這并非一個嚴格的科學命題，無須得到答案，唯一期待的是有效抗結核疫苗的及早問世。但是，沒有有效的抗結核疫苗并不代表對易感人群的保護就只能是無所作為，對結核病高危人群（如糖尿病患者、HIV/AIDS患者、老人、兒童等）進行結核病主動篩查、在必要時對他們進行預防性抗結核治療，都將大幅減少結核病對他們的傷害，我們必須加強這些工作。

6 結束語

筆者就今年我國世界防治結核病日關注的兩大主題和控制結核病流行的三大環(huán)節(jié)展開了籠統(tǒng)而有限的討論，不免掛一漏萬。從實際工作層面來看，它們也只是終結結核病的前沿陣地，如何克敵制勝，還需要高超的戰(zhàn)役決策體系和強勁的武器裝備，這就需要結核病基礎研究、臨床研究、流行控制研究、轉化醫(yī)學研究、策略實施研究水平的突飛猛進作支撐。本期專題敏銳地注意到了這一點，專題中黃業(yè)倫等［41］對結核病肺部微生態(tài)的初步研究從新的視角進一步揭示了結核病發(fā)生發(fā)展過程中各種因素的相互作用，任汝顏［42］、王晨倩［43］、任會麗［44］對關于非結核分枝桿菌及其疾病的報道則為與結核病融為一體的非結核分枝桿菌病的深入研究展示了另一可為的領域。綜而觀之：在終結結核病的艱難征程中，每一個社會人都能找到其應該的位置并能有所作為，愿人類眾志成城、勠力同心，圓世界終結結核之夢！期待在結核病控制、結核病學科寬廣而幽深的發(fā)展道路上，大家攜手前行，勇創(chuàng)佳績！