肺癌術(shù)后特發(fā)性肺纖維化急性加重?fù)尵瘸晒Σ±龍?bào)道

黃川 吳青峻 馬超 焦鵬 孫耀光 佟宏峰

1 一般資料

1.1 病例資料 患者男性，60歲，體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉結(jié)節(jié)，平素間斷干咳，無(wú)咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱等不適，雙肺野外周可聞及少量干啰音，余無(wú)異常。

既往史：30年前當(dāng)防化兵時(shí)曾長(zhǎng)期接觸有毒化學(xué)物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）病史20余年，呼吸科規(guī)律隨診，每年復(fù)查胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）顯示IPF病情緩慢進(jìn)展，未用藥。2型糖尿病史18年，平素規(guī)律使用降糖藥物+胰島素，血糖控制良好。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型心臟病史5年，冠脈造影顯示左前降支、右冠狀動(dòng)脈輕度狹窄，口服阿司匹林（100 mg/d）、降脂藥物。吸煙史50年，3包/d，戒煙1周，否認(rèn)飲酒史。

完善相關(guān)檢查，肺功能：第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second, FEV1）2.05 L，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）69%，用氣肺活量（forced vital capacity, FVC）2.54 L，F(xiàn)VC占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）66%，F(xiàn)EV1/FVC 80%，肺活量百分比（vital capacity, VC）67%，一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung, DLCO%）67%。動(dòng)脈血?dú)猓簞?dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen, PaO2）93 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery, PaCO2）38 mmHg，氧飽和度98%。腹部超聲、頭顱核磁、骨掃描等腫瘤分期檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（圖1）。

手術(shù)方式：2015年10月14日在全身麻醉下行單操作孔胸腔鏡右肺上葉切除、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利，病理為小細(xì)胞肺癌，侵犯臟層胸膜，第10組淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移癌，病理分期：pT2aN1M0，IIb期。

1.2 術(shù)后轉(zhuǎn)歸 術(shù)后第1天患者病情平穩(wěn)，少量咳痰，無(wú)明顯胸悶、憋氣，順利恢復(fù)飲食、下床活動(dòng)，體溫正常，雙肺野外周可聞及少量散在濕啰音，余肺野呼吸音清，脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）為95%-100%。胸片（圖2A）顯示雙肺透光度減低，肺紋理增粗、紊亂。

術(shù)后第2天患者胸悶、氣短、心悸癥狀逐漸加重，咳少量黃白色粘痰，SpO2為90%-96%，雙肺濕啰音較前明顯、范圍增大。予以床旁協(xié)助患者拍背咳痰，霧化吸入3次/d，抗生素升級(jí)至哌拉西林舒巴坦，強(qiáng)心、利尿，皮下注射低分子肝素抗凝，術(shù)后輸液限速≤150 mL/h，控制輸液量，術(shù)后第1天入量3,395 mL、尿量1,600 mL、胸腔引流量400 mL，第2天入量2,865 mL、尿量1,850 mL、胸腔引流量400 mL，第3天入量1,950 mL、尿量1,000 mL、胸腔引流量400 mL。

術(shù)后第2天夜間至第3天上午，患者咳嗽增多，咳白黏痰，呼吸困難進(jìn)展迅速，雙肺野可聞及廣泛吸氣末爆裂音，體溫最高39.5oC，無(wú)寒戰(zhàn)，心率95次/min-110次/min，鼻導(dǎo)管吸氧難以維持，儲(chǔ)氧面罩吸氧狀態(tài)下SpO2僅達(dá)88%-94%。動(dòng)脈血?dú)猓篜aO254 mmHg，PaCO234 mmHg。血常規(guī)：白細(xì)胞13.62×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78.4%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比2%。B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide,BNP）421 pg/mL（正常＜125 pg/mL）。復(fù)查胸片（圖2B）顯示雙肺透光度較前減低，雙肺紋理較前增粗。

經(jīng)過(guò)上述氧療、祛痰、強(qiáng)心、利尿等治療，患者呼吸困難不僅未能緩解、反而迅速加重。為協(xié)助診斷，急診行胸部CT（圖3）顯示雙肺多發(fā)小葉間隔增厚、磨玻璃影、網(wǎng)格影及索條影，為新出現(xiàn)，以雙下肺為著。

1.3 診斷與鑒別診斷

1.3.1 診斷 特發(fā)性肺纖維化急性加重；I型呼吸衰竭；右肺上葉小細(xì)胞癌；右肺上葉切除術(shù)后；糖尿?。还谛牟?。

診斷依據(jù)：患者既往有明確IPF病史，術(shù)前IPF病情穩(wěn)定，肺切除術(shù)后2天-3天內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展的呼吸困難，雙肺可聞及吸氣末爆裂音，胸部CT顯示在原有IPF影像改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的、雙肺分布的小葉間隔增厚、磨玻璃影、網(wǎng)格影及索條影，以上符合IPF急性加重（acute exacerbation of IPF, AE-IPF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 鑒別診斷

1.3.2.1 肺部感染 肺切除術(shù)后可因咳嗽咳痰無(wú)力、氣道分泌物潴留、肺阻塞不張等因素導(dǎo)致肺部感染，氣道分泌物可查到細(xì)菌。本患者術(shù)后咳痰有力，無(wú)氣道分泌物潴留，胸片和CT未見肺不張，治療過(guò)程中反復(fù)留取氣道分泌物涂片和細(xì)菌培養(yǎng)，均未見細(xì)菌，可以排除肺部感染。

1.3.2.2 左心衰、心源性肺水腫 心功能差的患者行較大范圍肺切除術(shù)后，可因輸液速度過(guò)快、循環(huán)容量過(guò)負(fù)荷導(dǎo)致心功能不全，誘發(fā)心源性肺水腫，可表現(xiàn)為呼吸困難、I型呼吸衰竭。本患者雖合并有冠心病，但術(shù)前心功能尚好，圍術(shù)期輸液速度管理嚴(yán)格，無(wú)循環(huán)容量過(guò)負(fù)荷，病情加重時(shí)復(fù)查心功能指標(biāo)基本正常，可以排除急性左心衰導(dǎo)致的肺水腫。

1.3.2.3 急性肺栓塞 外科大手術(shù)后可因血管內(nèi)皮損傷、凝血功能亢進(jìn)、使用止血藥物、長(zhǎng)期臥床等因素增加深靜脈血栓、急性肺栓塞發(fā)生率，可表現(xiàn)為急性呼吸困難、I型呼吸衰竭。本患者圍術(shù)期未使用止血藥物，術(shù)后抗凝治療及時(shí)，無(wú)長(zhǎng)期臥床，下地活動(dòng)良好，病情加重時(shí)復(fù)查血D-二聚體無(wú)明顯升高，基本可以排除急性肺栓塞。

綜合以上，經(jīng)胸外科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、影像科的多學(xué)科討論，診斷為AE-IPF。

1.4 治療情況及治療轉(zhuǎn)歸

1.4.1 治療情況 為改善急性肺間質(zhì)炎癥，術(shù)后第3天上午開始糖皮質(zhì)激素治療，方案：甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注（第1天40 mg/d，第2天80 mg/d，第3天160 mg/d，第4天-5天120 mg/d，第6天-第8天80 mg/d，第9天-第11天60 mg/d，第12天-第23天40 mg/d），此后改為醋酸潑尼松口服（40 mg/d，每2周減量5 mg），最終于術(shù)后3個(gè)月將口服激素減量至停藥。

治療期間使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣4天，呼吸改善后改用儲(chǔ)氧面罩吸氧，病情穩(wěn)定后改用鼻導(dǎo)管吸氧。比阿培南、鹽酸莫西沙星抗感染治療1周，期間反復(fù)行痰細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性，隨后停用抗生素。

1.4.2 治療轉(zhuǎn)歸 患者呼吸困難逐漸緩解，雙肺野爆裂音減輕，病情明顯改善。糖皮質(zhì)激素治療后2周、4周、3個(gè)月分別復(fù)查胸部CT（圖4、圖5、圖6）顯示雙肺間質(zhì)炎癥逐漸吸收、減少。最終患者恢復(fù)良好，術(shù)后第40天順利出院，于腫瘤科完成術(shù)后輔助化療。

2 討論

IPF是一種病因不明、慢性進(jìn)行性、纖維化性的間質(zhì)性肺病，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥，預(yù)后較差[1]。IPF合并肺癌的發(fā)病率可達(dá)10%-17%，以男性、吸煙者居多，多發(fā)生于肺外周纖維化明顯的區(qū)域[2]。本例患者有IPF病史20余年，胸部CT發(fā)現(xiàn)肺外周占位，應(yīng)警惕IPF合并肺癌，微創(chuàng)手術(shù)切除肺部病灶則兼顧了診斷和治療的作用。

通常IPF進(jìn)展緩慢，但部分患者可在病情相對(duì)穩(wěn)定的情況下出現(xiàn)病情急劇惡化，稱之為AE-IPF，其最突出癥狀為快速進(jìn)展的呼吸困難，肺部?？陕劶拔鼩饽┍岩簦╲elcro啰音），胸部CT表現(xiàn)為在原有IPF影像改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的、雙肺分布的磨玻璃陰影或?qū)嵶冴幱埃瑧?yīng)注意排除肺部感染、左心衰、肺栓塞和其他原因引起的急性肺損傷。本例患者術(shù)前IPF病情穩(wěn)定、緩慢進(jìn)展，術(shù)后2天-3天內(nèi)出現(xiàn)不明原因、快速進(jìn)展的呼吸困難，伴頑固性低氧血癥，相關(guān)檢查可排除心衰、肺栓塞、肺部感染，結(jié)合胸部CT特點(diǎn)，符合AE-IPF診斷。

IPF合并肺癌患者行支氣管鏡檢查和鏡下治療、肺活檢、肺切除、胸部放療等均可誘發(fā)AE-IPF[3]，發(fā)生率可達(dá)12%-27%，預(yù)后很差，死亡率高達(dá)30%-100%[4]。AE-IPF多發(fā)生于術(shù)后第2-第10天，不僅累及術(shù)側(cè)肺，更有超過(guò)60%患者累及雙側(cè)肺，男性、既往曾發(fā)生過(guò)AE-IPF、肺切除范圍大、胸部CT表現(xiàn)為典型肺纖維化、血清涎液化糖鏈抗原-6＞1,000 U/mL、FEV1%≤80%、肺彌散功能降低等均增加肺切除術(shù)后AE-IPF風(fēng)險(xiǎn)，肺葉、雙肺葉、全肺切除術(shù)后AE-IPF發(fā)生率明顯高于楔形切除[5,6]。因此，IPF患者接受有創(chuàng)診療措施時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎衡量AE-IPF風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)肺纖維化程度和心肺功能情況，合理選擇術(shù)式和切除范圍，盡量微創(chuàng)化、避免切除過(guò)多肺組織，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，胸外科手術(shù)后AE-IPF的診斷難點(diǎn)在于不易早期發(fā)現(xiàn)，肺葉切除術(shù)后患者多有咳嗽、胸悶、氣短癥狀，肺容積減少、氣道分泌物阻塞、肺不張、手術(shù)部位疼痛、循環(huán)容量過(guò)負(fù)荷等因素均可導(dǎo)致明顯的咳嗽、喘憋、呼吸困難、低氧血癥等，臨床表現(xiàn)與AE-IPF很類似，發(fā)病早期不易鑒別。而AE-IPF病情進(jìn)展非常迅速，若不能及時(shí)診斷和干預(yù)，患者往往快速進(jìn)展至呼吸衰竭、需機(jī)械通氣，而此時(shí)難以再行胸部CT檢查以協(xié)助診斷。因此，術(shù)前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)IPF病史，結(jié)合胸部CT影像和肺功能指標(biāo)，充分評(píng)估肺纖維化程度和進(jìn)展速度，病情嚴(yán)重者提前用藥干預(yù)，避免IPF病情評(píng)估不充分而極大地增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的快速進(jìn)展的呼吸困難，應(yīng)及時(shí)針對(duì)AE-IPF做鑒別診斷，盡早行胸部CT明確診斷，避免延誤診斷和治療。

臨床上常用激素沖擊（甲潑尼龍500 mg/d-1,000 mg/d）或高劑量激素治療（潑尼松≥1 mg/kg/d）治療AE-IPF，激素療效不佳時(shí)，可加用免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素A等）。本例患者確診AE-IPF后經(jīng)長(zhǎng)療程激素治療，癥狀改善明顯，影像復(fù)查顯示肺間質(zhì)急性炎癥逐步消退，最終預(yù)后良好，屬治療成功案例。對(duì)于激素的使用，我們有以下體會(huì)：介入時(shí)機(jī)應(yīng)早，一旦疑診AE-IPF，當(dāng)天就應(yīng)使用激素；療程應(yīng)足，待患者癥狀充分改善且經(jīng)影像學(xué)證實(shí)肺間質(zhì)炎癥徹底緩解，再考慮停藥；減量應(yīng)慢，病情改善后，靜脈激素應(yīng)逐漸向口服激素減量和維持，病情尚不穩(wěn)定就過(guò)快減量或停藥易導(dǎo)致肺間質(zhì)炎癥的再次加重，此時(shí)即使再增加激素用量，效果也往往不佳。因此，早期、足量、足療程的糖皮質(zhì)激素有助于改善AE-IPF病情，治療期間應(yīng)謹(jǐn)防病情反復(fù)。