腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)NSCLC術(shù)后患者化療的臨床效果影響

李 賓，朱德奇，李春霖，張勁草，李小杰，陳志軍，王忠民

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 胸外一科（新鄉(xiāng) 453100）

目前，在我國肺癌發(fā)病率、死亡率已躍居首位，其中65%～85%的患者是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，即使術(shù)后也需接受規(guī)范化療。手術(shù)對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷性打擊，加上化療藥物對(duì)胃腸道、骨髓和免疫功能的毒副反應(yīng)，大大加重術(shù)后患者的代謝負(fù)擔(dān)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收產(chǎn)生不良影響，而這樣的影響與術(shù)后并發(fā)癥及臨床預(yù)后密切相關(guān)[2]。有研究顯示，肺癌患者的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率可達(dá)30%以上，腫瘤在進(jìn)展過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子可干擾機(jī)體的免疫系統(tǒng)[3-4]，而免疫力降低，肺部多有炎性反應(yīng)，影響肺功能。此外，惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療的專家共識(shí)指出，沒有相關(guān)證據(jù)表明營(yíng)養(yǎng)治療會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[5]。對(duì)于術(shù)后化療的患者而言，常規(guī)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持效果較差，因此，本研究通過對(duì)單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和加用腸外營(yíng)養(yǎng)兩組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能及肺功能進(jìn)行比較，嘗試探索非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者最佳的支持治療模式。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年7 月至2019 年10 月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科經(jīng)微創(chuàng)手術(shù)且行術(shù)后化療的258例肺癌患者為研究對(duì)象，結(jié)合前瞻性研究的思路及營(yíng)養(yǎng)師會(huì)診意見，對(duì)患者分別采用常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（對(duì)照組）及常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)+腸外營(yíng)養(yǎng)（治療組）的治療方式。匹配前治療組為63例，對(duì)照組為195例。其中，男性156例，女性102例；年齡35～74歲，平均（56.33 ± 5.27）歲。匹配后治療組及對(duì)照組均為53 例，男性67 例，女性39例；年齡39～54歲，平均（47.29±3.85）歲。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性肺癌行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；②病理類型為肺腺癌或鱗癌；③臨床分期為ⅡB-ⅢB，化療方案均采用：吉西他濱+奈達(dá)鉑；④無嚴(yán)重的肝、腎功能障礙和代謝紊亂，且預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；⑤營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表（NRS2002 ≥3 分；⑥對(duì)本臨床研究知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重感染、心血管功能或嚴(yán)重代謝紊亂需要控制者；②合并免疫系統(tǒng)疾病或化療期間進(jìn)行免疫治療或應(yīng)用免疫類藥物；③輸注人血白蛋白；④NRS 2002<3 分；⑤用藥不足4 個(gè)療程/要求退出本項(xiàng)臨床研究。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療 入組患者均檢測(cè)生命體征，行化療前評(píng)估及飲食指導(dǎo)。化療前給予過敏預(yù)防處理。吉西他濱（1 000 mg/m2，q1d）及q8d+奈達(dá)鉑（80 mg/m2，q1d），每21 d為一個(gè)治療周期，共計(jì)用藥4個(gè)周期。

1.2.2 營(yíng)養(yǎng)治療 對(duì)照組行常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。治療組在對(duì)照組腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)上聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)支持，營(yíng)養(yǎng)治療從化療藥物應(yīng)用后第1 d開始，連續(xù)應(yīng)用5 d。腸外營(yíng)養(yǎng)主要為脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（19%）注射液（卡全）（1 026 mL）經(jīng)中心靜脈連續(xù)輸注，干預(yù)均以5 d為1個(gè)周期，連續(xù)4個(gè)周期。

本研究及治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)術(shù)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

①測(cè)量指標(biāo)：化療前和4 周期化療結(jié)束后分別測(cè)量入組患者的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）：體重（kg）/身高（m）2；②營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：取患者非置管輸液側(cè)的外周靜脈血，檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin，HB）、血清總蛋白（total protein，TP）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血清前白蛋白（pre-albumin，PA）；③免疫指標(biāo)：使用流式細(xì)胞儀（CytoFLEX）檢測(cè)CD4+、CD4+/CD 8+及IgG、IgA、IgM 的水平；④肺功能：檢測(cè)用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）。

1.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

參照不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology crite?ria for adverse events，CTCAE）V4.0 版[6]，按嚴(yán)重程度分為1～5 級(jí)：1 級(jí)為輕度，僅需臨床診斷發(fā)現(xiàn)，無需治療；2級(jí)為中度，僅需最小的、局部的或非侵入性治療；3 級(jí)為重度或具有重要醫(yī)學(xué)意義，不會(huì)立即危及生命，但有住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的指征或具致殘性；4級(jí)為危及生命，需要緊急治療；5 級(jí)為死亡。本次記錄≥3 級(jí)的化療相關(guān)不良反應(yīng)，并統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R 2.15.3和SPSS 22.0 軟件進(jìn)行傾向評(píng)分匹配（PSM）和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩個(gè)樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析對(duì)并發(fā)癥影響因素進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的比較

入組的258 例患者中，治療組63 例，對(duì)照組為195例，兩組患者入組數(shù)量懸殊，后者是前者的3 倍?？紤]到組間部分患者基線指標(biāo)差別較大，可能會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生影響，為保證組間其他混雜因素均衡可比，故采用1∶1 傾向評(píng)分匹配（PSM）處理，降低混雜偏倚，得到治療組與對(duì)照組各53 例。PSM 前，兩組在性別及體質(zhì)指數(shù)（BMI）方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），PSM 后，兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1、表2。

表1 兩組化療前基線資料、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫功能及肺功能對(duì)比（PSM匹配前）Table 1 The comparation of baseline date，nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups（before PSM matches）

表2 兩組化療前基線資料、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫功能及肺功能對(duì)比（PSM匹配后）Table 2 The comparation of baseline date，nutritional parameter，im?mune function and lung function in the two groups（after PSM matches）

2.2 化療4周期后觀察指標(biāo)的比較

在完成4個(gè)周期規(guī)律化療后，PSM前，兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)均顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而PSM后，兩組的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)HB 和免疫指標(biāo)IgA 結(jié)果顯示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3、表4。

表3 化療4周期后兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫功能及肺功能對(duì)比（PSM匹配前）Table 3 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表4 化療4周期后兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫功能及肺功能對(duì)比（PSM匹配后）Table 4 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.3 化療不良反應(yīng)及并發(fā)癥的比較

化療藥物有較強(qiáng)的骨髓抑制作用及肝腎、消化道毒性，極易引起上述系統(tǒng)的不良反應(yīng)故本研究主要記錄了化療期間血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及腎臟泌尿系統(tǒng)的相關(guān)不良反應(yīng)。258例肺癌患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的有38 例，其中，肺部感染11 例，胸腔積液7 例，部分肺不張6例，心率失常5例，氣胸5例，切口感染4例。PSM 前后，兩組的嚴(yán)重不良事件及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的結(jié)果對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但對(duì)照組不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率要高于治療組（P <0.05），見表5、表6。

表5 化療4周期后兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況對(duì)比（PSM匹配前）Table 5 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表6 化療4周期后兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況對(duì)比（PSM匹配后）Table 6 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.4 兩組化療期間術(shù)后并發(fā)癥的Logistic回歸分析

以4 個(gè)化療周期為時(shí)間跨度，將術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生狀況設(shè)為因變量，對(duì)分組情況、性別、年齡及觀察指標(biāo)為自變量，HB、ALB及CD4+/CD8+與其他變量存在共線性，將其剔除；IgM與FEV1的學(xué)生化殘差大于2倍標(biāo)準(zhǔn)差而被列為離群點(diǎn)，將剩余變量列入?yún)f(xié)變量，建立二分類Logistic回歸模型?；貧w分析結(jié)果顯示變量CD4+、變量IgG及變量FVC是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立保護(hù)因素，見表7、表8。

表7 化療期間兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的Logistic 回歸分析（PSM匹配前）Table 7 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表8 化療期間兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的Logistic 回歸分析（PSM匹配后）Table 8 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

3 討論

非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)后化療是一項(xiàng)重要的輔助治療手段，但化療藥物的胃腸道毒性常常引起患者食欲減退，且肺葉的切除伴隨著缺氧，加重味覺、嗅覺的改變，使其厭食?；熕幬锏母闻K毒性又影響了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。手術(shù)的外源性打擊及腫瘤本身產(chǎn)生的細(xì)胞因子，造成機(jī)體糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，加重術(shù)后患者代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良[7]。目前，多項(xiàng)研究顯示腫瘤是一種慢性代謝性疾病，營(yíng)養(yǎng)療法應(yīng)列入腫瘤患者的一線治療或基礎(chǔ)治療[8-9]。

本研究中，NSCLC 患者術(shù)后化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀況并不樂觀，治療組的患者占比不足25%，換言之，大多數(shù)患者不接受額外的腸外營(yíng)養(yǎng)治療，僅行常規(guī)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持?；颊逷SM評(píng)分匹配后營(yíng)養(yǎng)結(jié)果顯示，兩組患者測(cè)量指標(biāo)及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)在化療后均有所降低，但對(duì)照組下降的更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。究其原因，考慮術(shù)后患者消耗較大，而治療組在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上給予更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使患者體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)維持較高的水平。兩組之間的差異印證了腸外營(yíng)養(yǎng)治療有效。這樣的結(jié)果與劉靜等[10]的研究結(jié)果一致。

惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)可導(dǎo)致免疫功能受損，加上化療藥物的打擊，使已經(jīng)受損的免疫系統(tǒng)雪上加霜[11-13]。有研究報(bào)道，機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況可正向調(diào)饋免疫功能，這樣的調(diào)饋?zhàn)饔迷诩蔽Ｖ鼗颊叩臋C(jī)體更加明顯[14-15]。在機(jī)體生理狀態(tài)下，細(xì)胞免疫T 淋巴細(xì)胞亞群中CD4+和CD8+處于平衡狀態(tài)，前者具有可促進(jìn)免疫應(yīng)答的作用，而后者可引起免疫抑制。高CD4+和低CD8+的狀態(tài)可使機(jī)體有效進(jìn)行機(jī)體免疫應(yīng)答，而CD4+/CD8+比值降低往往提示病情惡化或預(yù)后欠佳[16-18]。因此CD4+及CD4+/CD8+可作為衡量機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。而體液免疫中的主要抗體是IgG、IgA、IgM，通過特異性地結(jié)合抗原，參與機(jī)體的免疫過程。而通過檢測(cè)上述免疫球蛋白的水平，可了解體液免疫功能的變化[19]。

本研究對(duì)NSCLC 患者化療前后免疫功能指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩組患者在4 個(gè)周期化療后免疫功能相關(guān)指標(biāo)CD4+、CD4+/CD8+的水平較化療前均下降，這說明化療對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能造成了影響。PSM評(píng)分匹配后，兩組化療后免疫功能指標(biāo)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這進(jìn)一步表明化療期間在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上行腸外營(yíng)養(yǎng)有助于提升患者的免疫功能。GUL等[20-22]的研究也得出了類似的結(jié)果。

NSCLC 患者術(shù)后肺葉被切除使肺功能受損，誘發(fā)通氣/血流比例失調(diào)，使順應(yīng)性下降，加上化療對(duì)免疫功能的打擊，極易引起下呼吸道感染。且隨著化療周期的延長(zhǎng)，機(jī)體消耗持續(xù)增多且免疫力持續(xù)下降，進(jìn)一步加重肺功能的損傷[23]。隨著免疫力的提高，機(jī)體清除炎性因子的能力得以增強(qiáng)，加上機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的抑制效果改善，進(jìn)而使患者肺功能得到改善[24-26]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的肺功能指標(biāo)FVC 及FEV1 均較化療前下降，且二者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這樣的結(jié)果顯示出治療組因更好的改善了營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能，進(jìn)而使患者的肺功能較對(duì)照組有更好的改善。

此外，本研究還針對(duì)肺癌術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行了Logistic 回歸分析。肺癌術(shù)后并發(fā)癥以肺部感染、肺不張、胸腔積液、氣胸、心率失常、肺水腫、切口感染等較為常見。Logistic 回歸分析結(jié)果CD4+、IgG 及FVC 是術(shù)后并發(fā)癥的保護(hù)因素。CD4+是可以提升機(jī)體的細(xì)胞免疫力的細(xì)胞因子，IgG 是機(jī)體體液免疫中重要的免疫球蛋白，F(xiàn)VC 是肺功能的重要體現(xiàn)。結(jié)合本次研究，有效提升NSCLC患者的CD4+、IgG及FVC的水平，可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的臨床預(yù)后。

4 結(jié)論與建議

腸外營(yíng)養(yǎng)治療可有效改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)免疫及改善肺功能，并降低肺癌術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，建議對(duì)NSCLC 術(shù)后化療患者在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上增加腸外營(yíng)養(yǎng)支持以提高患者化療的臨床效果。

（利益沖突：無）