中醫(yī)藥診治早發(fā)性卵巢功能不全的研究進(jìn)展

鄭娜　崔曉萍　馬瑞　李祖昂　肖新春　蔡競

摘要 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）是一種嚴(yán)重影響女性生殖內(nèi)分泌功能的疾病，近幾年，本病的發(fā)病率逐年上升，極大地危害了女性的身心健康。現(xiàn)從POI的病因病機(jī)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)外治法進(jìn)行論述，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥通過辨證論治、周期療法、中西醫(yī)結(jié)合、針刺及針?biāo)幝?lián)合、艾灸、穴位埋線、中藥灌腸、防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥等方法治療POI具有療效佳、不良反應(yīng)小、選擇性多等優(yōu)勢，近年來臨床使用率逐漸上升，故將中醫(yī)藥診治POI的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 早發(fā)性卵巢功能不全;病因病機(jī);診斷;內(nèi)治法;外治法;綜述

Research Progress on Traditional Chinese Medicine in Diagnosis and Treatment of Premature Ovarian Insufficiency

ZHENG Na，CUI Xiaoping，MA Rui，LI Zu′ang，XIAO Xinchun，CAI Jing

（Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Abstract Premature ovarian insufficiency（POI） is a disease that seriously affects the reproductive endocrine function of women.In recent years，the incidence of this disease has been increasing year by year，greatly endangering the physical and mental health of women.The present paper discussed the etiology，pathogenesis，diagnostic criteria，internal and external treatment of POI and found that traditional Chinese medicine（TCM） had definite efficacies in the treatment of POI by means of syndrome differentiation，periodic therapy，combination of traditional Chinese and western medicine，acupuncture，acupuncture combined with medication，moxibustion，acupoint catgut embedding，Chinese medicine enema，and prevention and treatment of long-term complications，with mild adverse events and more options.In recent years，the clinical application of TCM has gradually increased.Hence，the present study reviewed the application progress on TCM in the diagnosis and treatment of POI.

Keywords Premature ovarian insufficiency;Etiology and pathogenesis; Diagnosis; Internal treatment;External treatment;Review

中圖分類號(hào)：R242;R711.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.023

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）一種嚴(yán)重影響女性身心健康的內(nèi)分泌紊亂性疾病，以40歲前女性卵巢功能減退引起的月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕，雌激素波動(dòng)性下降和促性腺激素水平升高（FSH>25 IU/L）為主要特征[1]。近年來POI發(fā)病率為1%～4%，且逐年上升和年輕化[2-3]。目前POI發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、感染、環(huán)境心理、放化療、免疫、醫(yī)源性損傷等相關(guān)。西醫(yī)治療POI以激素代替療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）為主，在一定程度上可緩解癥狀，但是遠(yuǎn)期療效不佳，會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這使得中醫(yī)藥具有獨(dú)特的優(yōu)勢，現(xiàn)將中醫(yī)藥在治療POI的應(yīng)用概述如下。

1 POI的病因病機(jī)

中醫(yī)古籍尚無POI的病名記載，《素問》曰：“……知七損八益……早衰之節(jié)也。年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！笔状翁峒啊霸缢ァ币辉~，并將發(fā)病年齡限于40歲，這與西醫(yī)的POI的發(fā)病年齡具有一致性[4]?！督饏T要略方論》提及“至期不來”“女子不孕”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》“女子不月”的論述，均為POI的臨床癥狀，故中醫(yī)將POI歸于“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“血枯”“不孕癥”等范疇。對(duì)于POI病因病機(jī)各位醫(yī)家眾說紛紜，但多數(shù)認(rèn)為本病以腎虛為本，涉及肝、脾，以致腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能紊亂[5-7]。

腎為先天之本，藏精，主生殖，是女性生殖軸的起始環(huán)節(jié)，腎氣的盛衰直接影響月經(jīng)的“至”與“竭”?！陡登嘀髋啤分^“經(jīng)本于腎”，腎精是化生月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，若腎精匱乏，則沖任失調(diào)，胞宮空虛，無血以下，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、量少，久而閉經(jīng)、不孕。《靈樞·五音五味》云“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也”，又加上經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳等特殊生理，使得肝血不足，肝失濡養(yǎng)，疏泄失司，氣機(jī)郁滯，胞宮沖任受阻，出現(xiàn)月經(jīng)后期、量少、閉經(jīng)，重則不孕。再者肝腎為母子之臟，肝為腎子，肝病日久累及于腎，亦破壞腎-天癸-沖任-胞宮平衡，影響卵巢的功能，發(fā)生POI[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為下丘腦直接參與情緒行為反應(yīng)，當(dāng)女性遭受負(fù)面情緒刺激，不僅可通過影響下丘腦水平打破垂體-卵巢軸平衡，使得促性腺激素水平降低，更能直接影響卵巢功能[9-10]。脾胃為后天之本，化生氣血，為月經(jīng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。若脾胃損傷，氣血不足，沖任失養(yǎng)，無以化經(jīng)，胞宮血海日漸虛閉。另“脾為生痰之源”，脾虛則痰濕內(nèi)停，瘀阻胞脈，出現(xiàn)月經(jīng)后期、閉經(jīng)，甚則難以攝精成孕。因此腎氣充盛、肝氣通調(diào)、脾運(yùn)健旺是女子調(diào)經(jīng)助孕不可缺少的環(huán)節(jié)。

2 POI的診斷

卵巢儲(chǔ)備功能減退（Diminished Ovarian Reserve，DOR）、POI、卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）代表了女性卵巢功能逐漸下降的3個(gè)階段，其中POI是卵巢功能下降至一定階段所發(fā)生的疾病狀態(tài)，已經(jīng)危害女性的身心健康，及時(shí)診療可以避免POF的發(fā)生。以往POI常以卵巢早衰診治，但是5%～10%的女性能自然受孕，這與POF概念相沖突[11]。2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）將2008年美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ASRM）提出的原發(fā)性POI更改為早發(fā)性POI，并修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)為：女性40歲前，閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月以上，2次血清基礎(chǔ)促卵泡素（Folliclestimulating Hormone，F(xiàn)SH）>25 U/L（間隔>4周），已被臨床廣泛應(yīng)用[12]。

通過一些指標(biāo)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能可以幫助早期診斷POI。腺垂體分泌促性腺激素，包括促卵泡素和黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH），卵巢分泌甾體激素，包括雌激素（E）、孕激素（P）、雄激素等。POI因卵巢功能下降，分泌的E下降，通過H-P-O軸調(diào)控反饋于垂體分泌大量的FSH，使得FSH上升，因此月經(jīng)周期第2～3天通過檢測女性基礎(chǔ)激素水平可以直接反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能。血清基礎(chǔ)抗米勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）及抑制素B均屬于臨床上常見的評(píng)估指標(biāo)，都屬于β轉(zhuǎn)化因子超家族的重要成員，其中AMH是反映卵巢儲(chǔ)備功能及卵泡發(fā)育的敏感指標(biāo)，不受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)變化，月經(jīng)周期的任意一天都可進(jìn)行檢測[13]。抑制素B由顆粒細(xì)胞分泌，與E正相關(guān)，通過旁分泌方式促進(jìn)E上升，并反饋性抑制腺垂體分泌FSH，月經(jīng)周期第3天血清抑制素B有助于臨床評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能[14-15]。因此通過檢測以上指標(biāo)對(duì)臨床早期診斷POI具有重大意義。

3 中醫(yī)內(nèi)治法

3.1 中醫(yī)辨證論治

辨證論治是基于中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查選擇最佳治療方法，是中醫(yī)特色療法之一。

3.1.1 從腎論治 腎虛者多月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕等病，伴隨腰膝酸軟、骨蒸潮熱、心煩易怒、陰道干澀，脈沉細(xì)或沉遲無力，治療常補(bǔ)腎填精為主。李瑞娟等[16]運(yùn)用補(bǔ)腎養(yǎng)精湯治療38例腎虛型POI患者，總有效率可達(dá)76.3%，且臨床癥狀明顯改善，血清FSH、LH明顯降低，E、AMH、黃體數(shù)目較前升高。張大偉等[17]在對(duì)化療致POI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過中藥補(bǔ)腎1號(hào)方和2號(hào)方連續(xù)干預(yù)5個(gè)動(dòng)情周期后，觀測到大鼠血清抑制素B水平升高，卵巢顆粒細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)、成熟卵泡數(shù)目增多，明顯改善卵巢功能。

3.1.2 從肝論治 肝郁者多表現(xiàn)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕，伴經(jīng)前乳房脹痛、小腹脹痛，心煩易怒，脈弦細(xì)或弦滑，治療多疏肝理氣或養(yǎng)血柔肝為主。國醫(yī)大師班秀文重視肝在女子疾病中的重要性，臨證多選柴胡、香附、郁金、川芎、白芍等疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)[18]。另有臨床研究隨機(jī)將60例卵巢功能下降患者分為觀察組（滋腎調(diào)肝方組）與對(duì)照組（克齡蒙組）各30例，連續(xù)觀察3個(gè)月經(jīng)周期后，滋腎調(diào)肝方組癥狀積分優(yōu)于對(duì)照組，總有效率達(dá)93.33%，對(duì)于基礎(chǔ)竇卵泡的數(shù)目，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但滋腎調(diào)肝方使得卵巢體積增大，克齡蒙治療前后無變化，二者有明顯差異[19]。

3.1.3 從脾論治 脾虛者多呈月經(jīng)后期或閉經(jīng)，伴少氣嗜倦、面色無華、食欲不振、皮膚不潤，脈細(xì)無力，治療以健脾補(bǔ)腎，調(diào)理沖任為大法。有研究選取80例脾腎陽虛型POI患者隨機(jī)等比分為2組，觀察組給予二仙湯加減（淫羊藿、仙茅、巴戟天、當(dāng)歸、鹿角霜、牡丹皮、知母、牛膝、黃柏、女貞子、川芎、熟地黃、益母草、甘草）治療，對(duì)照組前21 d口服戊酸雌二醇片，后10 d加服黃體酮膠丸。治療后：觀察組明顯改善臨床癥狀及激素水平，總有效率95.00%顯著高于對(duì)照組的77.50%，且無不良反應(yīng)，極大提高了患者的生命質(zhì)量[20]。

3.2 中藥周期療法 國醫(yī)大師夏桂成教授創(chuàng)立的“調(diào)整月經(jīng)周期節(jié)律法”，將月經(jīng)周期分為7期：經(jīng)后初期、經(jīng)后中期、經(jīng)后末期、經(jīng)間排卵期、經(jīng)前前半期、經(jīng)前后半期、行經(jīng)期[21]。崔曉萍教授運(yùn)用循期陰陽序貫療法調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，將月經(jīng)周期分為4期：即經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、月經(jīng)期[22]。經(jīng)后期子宮血?？仗?，方選左歸丸加減重在滋陰養(yǎng)血;經(jīng)間期（即排卵期）溫腎助陽為主，輔以行氣活血之品，幫助卵子排出，方選桃紅四物湯加仙茅、淫羊藿、香附等;經(jīng)前期重在溫腎助陽暖宮，方選右歸丸加減治療;經(jīng)期以活血促經(jīng)湯為基礎(chǔ)方，臨床療效顯著。黃海霞[23]將87例POI不孕癥患者隨機(jī)平分為觀察組、對(duì)照組1和對(duì)照組2，分別給予滋陰補(bǔ)陽方序貫+芬嗎通、烏鱉返春口服液+芬嗎通、芬嗎通治療，3個(gè)月后妊娠數(shù)均為0例，隨訪3月顯示：觀察組有5例妊娠，妊娠率為17.2%，對(duì)照組1有1例妊娠，妊娠率為3.57%，對(duì)照組2有0例妊娠，妊娠率為0%，可見滋陰補(bǔ)陽方序貫聯(lián)合芬嗎通可以提高POI患者的妊娠率。另有研究證實(shí)，中藥周期療法可增加子宮動(dòng)脈、卵巢動(dòng)脈血流、卵泡周圍血流及內(nèi)膜血流，改善卵巢功能[24-25]。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 POI發(fā)病機(jī)制尚不明確，病因繁雜，中西醫(yī)結(jié)合治療本病效果佳。李娟等[26]基于“心-腎-子宮”軸理論，運(yùn)用清心滋腎湯治療心腎不交型POI患者88例，對(duì)照組給予HRT序貫治療，觀察組在HRT序貫治療基礎(chǔ)上加清心滋腎湯加減（熟地黃、炙龜甲、鉤藤、麥冬、蓮子心、丹參、山萸肉、枸杞子、浮小麥、茯苓、茯神），治療后2組激素水平中FSH、LH下降，E、AMH升高，中醫(yī)證候評(píng)分改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組卵巢面積、竇卵泡數(shù)目、卵巢直徑與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明滋腎清心湯聯(lián)合西藥序貫可以改善患者血清性激素水平和臨床癥狀，療效明顯優(yōu)于單純使用西藥。其作用機(jī)制可能與部分中藥具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、增強(qiáng)免疫、雌激素活性，能夠延緩子宮萎縮、改善卵巢血流及微循環(huán)相關(guān)[27-28]。

4 中醫(yī)外治法

4.1 針刺及針?biāo)幝?lián)合療法 晉·葛洪《抱樸子·勤求》云：“被疾病則遽針灸?！贬樂ㄊ俏覈鍖殻窃谥嗅t(yī)理論的指導(dǎo)下把針具按照一定的角度刺入患者體內(nèi)，運(yùn)用捻轉(zhuǎn)與提插等手法對(duì)特定部位進(jìn)行刺激，以調(diào)整機(jī)體組織、平衡陰陽?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，針灸通過激活大腦的多巴胺系統(tǒng)，調(diào)整下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，以恢復(fù)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡[29-30]。陳曄[31]運(yùn)用溫針灸治療60例腎精虧虛型POI患者，結(jié)果顯示在改善圍絕經(jīng)期癥狀、中醫(yī)證候積分、調(diào)節(jié)激素水平方面總體療效優(yōu)于對(duì)照組。司佳弘[32]通過“秩邊透水道”針刺治療CTX誘導(dǎo)POI大鼠模型，發(fā)現(xiàn)此針法能提高大鼠卵巢儲(chǔ)備功能和卵泡質(zhì)量，改善大鼠血清激素水平，調(diào)節(jié)H-P-O軸生理功能，其作用機(jī)制可能與通過上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，有效抑制顆粒細(xì)胞的凋亡有關(guān)。周莉等[33]采用針灸序貫法治療DOR，表明針灸序貫法能明顯改善卵巢功能，提高排卵率，從而提高了體外受精胚胎移植術(shù)的成功率。

4.2 灸法 灸法古稱“灸焫”，又稱艾灸，通過直接點(diǎn)燃艾絨或間接熏灼體表穴位經(jīng)絡(luò)，以溫通經(jīng)脈、調(diào)和氣血。向曦等[34]對(duì)75例隱匿期POI不孕癥患者進(jìn)行研究，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加針刺艾灸八髎穴，結(jié)果顯示觀察組通過改善卵泡周圍血流，提高卵泡質(zhì)量，其妊娠率77.8%明顯高于對(duì)照組的36.7%，自然流產(chǎn)率8.6%明顯低于對(duì)照組的18.2%。

4.3 耳穴壓豆 人體臟腑經(jīng)絡(luò)在耳郭上有相應(yīng)的反應(yīng)點(diǎn)，通過對(duì)耳郭上腧穴的按壓有防治疾病的目的。王慧杰[35]通過觀察益經(jīng)滋癸飲聯(lián)合耳穴貼壓治療48例腎虛肝郁型卵巢功能下降患者，發(fā)現(xiàn)益經(jīng)滋癸飲聯(lián)合耳穴貼壓能明顯改善月經(jīng)量、緩解焦慮抑郁的情緒，同時(shí)調(diào)節(jié)H-P-O軸的功能，延緩卵巢老化。

4.4 穴位埋線 穴位埋線是在針灸理論的基礎(chǔ)上，利用羊腸線對(duì)穴位產(chǎn)生的長久刺激來達(dá)到治病目的。研究證實(shí)，穴位埋線可以提高卵巢功能下降大鼠的生長卵泡、成熟卵泡及黃體的比例，改變卵巢的形態(tài)學(xué)[36]。儲(chǔ)志燕[37]通過中藥聯(lián)合穴位埋線對(duì)腎虛型POI患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合穴位埋線對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，可以改善卵巢內(nèi)激素水平及臨床癥狀，治療效果明顯優(yōu)于單純中藥組及單純穴位埋線組。

4.5 中藥直腸滴入 由于直腸與盆腔位置靠近，通過直腸滴入中藥，可以使藥物直達(dá)盆腔局部，藥物吸收更充分，療效更顯著。有研究將60例卵巢早衰患者隨機(jī)均分為觀察組（二仙湯加減保留灌腸）、對(duì)照組（二仙湯加減口服），治療后二仙湯加減保留灌腸組總有效率為86.67%，優(yōu)于對(duì)照組的76.67%，且能改善血清生殖內(nèi)分泌激素水平及中醫(yī)證候積分[38]。

5 中醫(yī)藥防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥

“治未病”理論最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，包括未病先防和已病防變。由于POI發(fā)病隱匿，病程長，故臨床多隨癥發(fā)現(xiàn)，不易做到未病先防。POI不僅對(duì)女性的身心造成損害，還常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、心血管疾病、乳腺癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，因此已病防變?cè)诒静〉闹委熤袠O其重要。中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，主骨，生髓，POI以腎虛為本，最易引起骨密度丟失，與體內(nèi)低雌激素水平相關(guān)。補(bǔ)腎經(jīng)典方劑左、右歸丸陰陽序貫治療卵巢早衰臨床療效顯著，可以增加骨密度、25-羥維生素D、PTH，改善骨質(zhì)疏松的癥狀[39-40]。另有報(bào)道稱，中藥在治療POI的同時(shí)能增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、改善心血管功能[41]。王昱涵[42]運(yùn)用二仙湯干預(yù)去卵巢大鼠模型，發(fā)現(xiàn)二仙湯中部分中藥具有抗氧化、抗炎、減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及自由基生成，延緩心肌細(xì)胞衰老和凋亡，改善心臟灌注，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

6 小結(jié)

POI是一種病因復(fù)雜的婦科內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制正處于探索階段。相較于西醫(yī)，中醫(yī)運(yùn)用辨證論治、中藥周期療法、中西醫(yī)結(jié)合、針刺及針?biāo)幝?lián)合、耳穴壓豆、中藥灌腸等多種方法調(diào)治POI，能夠改善月經(jīng)、調(diào)節(jié)生殖，通過調(diào)節(jié)血清激素水平，恢復(fù)H-P-O軸的功能，從而延緩卵巢的老化。同時(shí)融入“治未病”思想防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥，具有臨床療效佳、安全性高、選擇性多、患者依從性好等優(yōu)勢，值得推廣。但中醫(yī)辨證分型及選方用藥個(gè)人主觀性太強(qiáng)，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，中藥的作用機(jī)制尚不明確，同時(shí)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治相關(guān)研究缺乏。此外，POI病程較長，需加強(qiáng)追蹤回訪，以增強(qiáng)研究結(jié)果的真實(shí)性，為臨床推廣提供更多科學(xué)依據(jù)。

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（2021-04-22收稿 本文編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81373681）;陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2017JM8091）

作者簡介：鄭娜（1995.07—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內(nèi)分泌疾病的研究，E-mail：1741658044@qq.com

通信作者：崔曉萍（1963.03—），女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治女性生殖內(nèi)分泌疾病的研究，E-mail：1559236199@qq.com