腫瘤炎癥微環(huán)境的中醫(yī)屬性及治則研究

張雨　王志宇　王能

摘要 腫瘤炎癥微環(huán)境由炎癥細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞以及各種基質(zhì)細(xì)胞伴隨大量細(xì)胞因子、趨化因子浸潤(rùn)等共同構(gòu)成，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、血管生成及放化療抵抗起到作用。具有邪熱內(nèi)蘊(yùn)、痰飲停滯、瘀血阻滯、正氣虧虛等病機(jī)特征，是微觀層面的中醫(yī)證候表現(xiàn)?；谘装Y微環(huán)境異常，中醫(yī)辨證論治提出清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、扶正固本的腫瘤治則治法，在緩解患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫方面有良好的治療前景。

關(guān)鍵詞 腫瘤;炎癥微環(huán)境;炎癥;癌細(xì)胞;中醫(yī)藥;病機(jī);治則;綜述

TCM Attribute and Therapeutic Principles of Tumor Inflammatory Microenvironment

ZHANG Yu，WANG Zhiyu，WANG Neng

（1 Research Center of Integrative Medicine，School of Basic Medicines，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou

510006，China; 2 Guangdong-Hong Kong-Macau Joint Lab on Chinese Medicine and Immune Disease Research，

Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract Tumor inflammatory microenvironment is composed of inflammatory cells，tumor cells，and stromal cells accompanied by infiltration of a large number of cytokines and chemokines，and plays a key role in tumor cell proliferation，invasion，angiogenesis，and chemoradiotherapy resistance.Its pathogenesis is characterized by internal accumulation of pathogenic heat，stagnant phlegm and fluid retention，blood stasis，and deficiency of vital qi，which are the embodiment of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome at the micro-level.In terms of the abnormal inflammatory microenvironment，treatment based on syndrome differentiation should follow the therapeutic principles of clearing heat，removing toxins，resolving phlegm，dissipating mass，promoting blood circulation，removing blood stasis，reinforcing healthy qi，and consolidating body resistance，displaying a good anti-tumor prospect in relieving the clinical symptoms and regulating the immunity of the body.

Keywords Tumor; Inflammatory microenvironment; Inflammation; Tumor cells; Traditional Chinese medicine; Pathogenesis; Therapeutic principle; Review

中圖分類號(hào)：R228;R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.022

癌細(xì)胞附近浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)決定了腫瘤炎癥微環(huán)境。炎癥微環(huán)境被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展所有階段的重要參與者或調(diào)節(jié)者，從腫瘤發(fā)生的早期到腫瘤的進(jìn)展和向遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散都有炎癥微環(huán)境的參與。流行病學(xué)研究提供的炎癥和腫瘤之間的臨床聯(lián)系表明，廣泛的慢性炎癥疾病易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)慢性炎癥組織向腫瘤細(xì)胞組織轉(zhuǎn)化。炎癥微環(huán)境中多種成分的作用機(jī)制與中醫(yī)理論中熱、痰、瘀、虛的病機(jī)特點(diǎn)相符。辨證采用清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、扶正固本等治療方法，對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善患者生命質(zhì)量、緩解微環(huán)境異常等多方面有良好效果。目前“腫瘤相關(guān)炎癥”受到關(guān)注，被認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）的又一個(gè)典型標(biāo)志，體現(xiàn)了對(duì)癌癥進(jìn)展和治療的潛在影響。因此，了解認(rèn)識(shí)炎癥微環(huán)境全貌具有十分重要的意義。

1 腫瘤炎癥微環(huán)境概述

腫瘤的細(xì)胞組織內(nèi)含大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并使得炎癥部位富含細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等，共同構(gòu)成了炎癥微環(huán)境。這是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)網(wǎng)絡(luò)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)可以影響正常的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和代謝，從而調(diào)控機(jī)體異常免疫以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，在進(jìn)一步加重組織損傷的同時(shí)刺激炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。目前的研究表明，癌細(xì)胞和炎癥微環(huán)境之間的信息交流是一種良性的促進(jìn)循環(huán)。TME的炎癥介質(zhì)聚集和激活各種基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，這些細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎癥信號(hào)來啟動(dòng)相關(guān)的信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞逃避免疫清除。

腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞包括先天免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、樹突細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等，適應(yīng)性免疫細(xì)胞，如T和B淋巴細(xì)胞，和癌癥組織細(xì)胞本身，如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞等。這些腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）、金屬基質(zhì)蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）、白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）或干擾素（Interferon，IFN）介導(dǎo)肺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[1]。巨噬細(xì)胞M1型和M2型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated Macrophage，TAMs）與腫瘤細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。M2型TAMs可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙，抑制適應(yīng)性免疫來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（Tumor-associated Fibroblasts，TAFs）來源于間充質(zhì)或骨髓干細(xì)胞，可通過成纖維細(xì)胞活化蛋白-α過表達(dá)和上調(diào)、腫瘤細(xì)胞快速缺氧性壞死、基質(zhì)細(xì)胞活化或IFN-γ或TNF-α介導(dǎo)的CD8T細(xì)胞的細(xì)胞毒性導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的炎癥免疫抑制環(huán)境[3]。TAMs和TAFs是腫瘤促進(jìn)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的重要來源，通過核因子κB依賴性信號(hào)通路調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞是調(diào)節(jié)腫瘤炎癥微環(huán)境嚴(yán)重程度的重要細(xì)胞，通過產(chǎn)生炎癥介質(zhì)或改變DNA激活癌基因、降解基質(zhì)、促腫瘤細(xì)胞增殖，并增加轉(zhuǎn)移和血管生成。其他腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或肥大細(xì)胞，也與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和患者的不良預(yù)后有關(guān)[4]。

綜上所述，長(zhǎng)期存在各種外源性和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，包括感染性病毒和細(xì)菌、免疫系統(tǒng)疾病、基因突變等，在一定程度上促成了炎癥細(xì)胞和慢性炎癥生產(chǎn)。在炎癥微環(huán)境中通過多種機(jī)制，包括細(xì)胞因子產(chǎn)生、血管生成和組織重塑等，創(chuàng)造了一個(gè)促癌致癌的環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性等。

2 中醫(yī)病機(jī)辨證與炎癥微環(huán)境

中醫(yī)病機(jī)學(xué)說研究疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律，涉及陰陽五行、臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液的變化。腫瘤炎癥微環(huán)境是復(fù)雜的微生態(tài)網(wǎng)絡(luò)，涉及到多系統(tǒng)的生理和病理變化。因此，炎癥微環(huán)境與中醫(yī)病機(jī)二者之間具有相關(guān)性。由于炎癥微環(huán)境所造成的病理癥狀多是陽熱性質(zhì)，以熱邪為主導(dǎo)，火熱之邪，耗氣傷津，灼傷脈絡(luò)，煉津化痰，可導(dǎo)致痰、瘀、虛等病理變化。同時(shí)痰、瘀、虛等病理變化反過來亦會(huì)促進(jìn)熱邪發(fā)展，影響炎癥微環(huán)境。

中醫(yī)辨證論治可以反映出疾病某一階段病理變化的本質(zhì)和發(fā)展趨勢(shì)，在炎癥微環(huán)境的影響下，辨證多表現(xiàn)為邪熱內(nèi)蘊(yùn)、痰飲停滯、瘀血阻滯、正氣虧虛證。以此提出了清熱解毒法、化痰散結(jié)法、活血祛瘀法以及扶正固本法的治則治法。

2.1 邪熱內(nèi)蘊(yùn) 在慢性炎癥中，炎癥介質(zhì)往往過度表達(dá)，組織的反復(fù)損傷與修復(fù)也使得活化的炎癥細(xì)胞分泌大量的炎癥介質(zhì)，如ROS以及活性氮（Reactive Nitrogen Species，RNS）等。這些炎癥介質(zhì)可以促使細(xì)胞DNA鏈斷裂，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，從而增加基因突變。此外，還可以引起抑癌基因失活以及原癌基因活化，如P53抑癌基因失活可使細(xì)胞凋亡受阻，從而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[5]。慢性炎癥在中醫(yī)范疇里屬于熱邪，熱邪為陽邪，其性活躍，與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快速的特性相符。腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，大多數(shù)腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)能量消耗增加。發(fā)熱是炎癥的特征之一，是腫瘤患者常見癥狀之一，其病理生理機(jī)制尚不清楚，不過有研究表明，發(fā)熱可能與腫瘤和炎癥細(xì)胞釋放的致熱原細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和IFN有關(guān)[6]。隨著腫瘤的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)邪熱內(nèi)蘊(yùn)證候，如肝癌患者出現(xiàn)煩熱黃疸、吐血或便血，腸癌患者常具有腹痛便血、肛門灼熱、胸脘煩悶、舌苔黃膩等臨床表現(xiàn)。腫瘤組織郁積于內(nèi)，導(dǎo)致邪毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)不暢，最終郁而發(fā)熱，因此呈現(xiàn)出持續(xù)低熱或局部膚溫升高，口燥咽干，煩燥易怒，部分患者表現(xiàn)為高熱不斷。若熱邪深入營(yíng)血分則耗血?jiǎng)友妊?，從而出現(xiàn)各種出血癥狀;若熱入心營(yíng)則兼見神昏，嚴(yán)重者臨床可并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血、多臟器功能障礙綜合征等危重癥。

2.2 痰飲停滯 熱邪持續(xù)存在則會(huì)導(dǎo)致煉津化痰，痰留滯于經(jīng)絡(luò)臟腑，阻滯氣機(jī)，影響人體正常水液代謝，臟腑失于濡潤(rùn)，功能失常。痰有狹義與廣義之分，狹義之痰是指咳嗽之痰涎，廣義之痰則指體內(nèi)水液代謝障礙、運(yùn)化失常而形成的一種病理性產(chǎn)物，其質(zhì)地黏稠，易阻滯氣機(jī)而導(dǎo)致繼發(fā)疾病產(chǎn)生。痰飲形成后，影響全身氣機(jī)，易于走竄而彌漫三焦，并且變幻多端、纏綿穢濁，故“怪病責(zé)之于痰”“百病多由痰作祟”。元代朱震亨著《丹溪心法》有云：“諸病皆由痰而生;凡人身上、中、下有塊者，多是痰?！碧碉嬇c炎癥微環(huán)境相互交織，錯(cuò)綜復(fù)雜，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中存在大量的細(xì)胞因子、蛋白水解酶、生長(zhǎng)因子等促進(jìn)了腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)化。微環(huán)境中持續(xù)的炎癥刺激促進(jìn)腫瘤血管生成并對(duì)基底膜造成破壞，從而增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力[7]。

2.3 瘀血阻滯 火熱之邪灼津耗液，血液黏滯，血流緩慢，滯而為瘀。故臨床上惡性腫瘤患者常出現(xiàn)血液黏滯度增加的高凝狀態(tài)。這種狀態(tài)可能與以下情況有關(guān)：1）熱邪侵及血脈，脈絡(luò)受損，血不循經(jīng)成離經(jīng)之血，滯久而為瘀;2）痰邪黏滯凝膩?zhàn)枞}管，使得氣機(jī)不暢、血流緩慢而結(jié)成瘀塊;3）熱邪、痰瘀等病理因素邪正相爭(zhēng)，損耗正氣，陰液虧虛，致使脈道失潤(rùn)，血液濃縮壅聚而成瘀;4）腫瘤治療過程中化療、放療等熱毒耗傷機(jī)體氣血津液，使氣血虧虛，推動(dòng)無力，血行緩慢而易為瘀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血液高凝狀態(tài)可能是由于腫瘤周圍多發(fā)生炎癥反應(yīng)，細(xì)胞受到刺激而分泌相關(guān)細(xì)胞因子，進(jìn)而激活外源性凝血機(jī)制，腫瘤微環(huán)境中各類細(xì)胞的代謝產(chǎn)物及壞死物激活凝血系統(tǒng)直接導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生[8]。由此可知，熱邪是惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)形成的重要因素。血液高凝狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，為腫瘤的生長(zhǎng)提供有利環(huán)境。但是新生的腫瘤血管多結(jié)構(gòu)紊亂、基底膜不完整且通透性強(qiáng)，同時(shí)血液黏滯并激發(fā)炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮的損傷，故癌細(xì)胞在高凝狀態(tài)下易于穿過新生血管壁，借助運(yùn)行的血液進(jìn)一步向周圍組織侵襲與擴(kuò)散，并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。此外，血液高凝狀態(tài)還可導(dǎo)致血栓栓塞性疾病，因此血液高凝狀態(tài)是造成腫瘤患者病情惡化與死亡的重要原因之一。

2.4 正氣虧虛 炎癥微環(huán)境所導(dǎo)致的免疫抑制與中醫(yī)病機(jī)學(xué)說的正氣虧虛有明顯相似性。中醫(yī)理論認(rèn)為大部分疾病的發(fā)生都關(guān)系到人體正氣和致病邪氣兩方面。正氣指的是人體的各種功能活動(dòng)，包括臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血等功能，以及人體抗病修復(fù)能力;邪氣泛指對(duì)人體有害的各種致病因素，如外感六淫、內(nèi)傷七情、戾氣、痰飲、瘀血以及食積等。疾病的發(fā)生是在一定的條件下正邪相爭(zhēng)的結(jié)果，疾病的過程就是正邪相爭(zhēng)的過程。正邪相爭(zhēng)有盛有衰，如果正氣虧虛則對(duì)邪氣的抵抗力下降;邪氣太強(qiáng)，正邪交爭(zhēng)則正氣損耗太多，不敵邪氣。正如《素問·刺法論》所云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！痹诼匝装Y中，由于缺乏正常的負(fù)反饋機(jī)制，免疫抑制會(huì)持續(xù)發(fā)生。慢性炎癥誘導(dǎo)的生長(zhǎng)因子和促炎細(xì)胞因子直接增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)血管生成。同時(shí)，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的趨化因子會(huì)聚集多種類型的免疫抑制細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓樣衍生的抑制細(xì)胞（Myeloid-derived Suppressor Cells，MDSCs），并創(chuàng)造一個(gè)免疫抑制環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[10]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和MDSCs均參與炎癥介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。CD8T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)分子的誘導(dǎo)對(duì)于建立免疫抑制性微環(huán)境至關(guān)重要。CD8T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)途徑的激活誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭或功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少，免疫抑制和免疫耐受[11]。

3 基于炎癥微環(huán)境的中醫(yī)治則治法

3.1 清熱解毒法 現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒類中藥具有抗炎殺菌、提高機(jī)體免疫能力及清除熱毒等功效，可通過破壞腫瘤炎癥微環(huán)境，抑制腫瘤的形成與發(fā)展。此外，清熱解毒藥物在臨床治療中還發(fā)揮協(xié)同作用，不僅可調(diào)節(jié)免疫功能以減少治療的不良反應(yīng)，還可消除腫瘤的耐藥性，提高腫瘤治療的療效，起到增效減毒的效果。黃連解毒湯是經(jīng)典的清熱解毒方，Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯通過抑制核因子κB的活性，增加促凋亡蛋白Bax和Bak的表達(dá)，降低抑制凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用，并因此誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞中線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。黃連解毒湯還通過抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）減少促進(jìn)炎癥和腫瘤發(fā)生的類前列腺素的產(chǎn)生。遲宏罡等[13]研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可下調(diào)Notch-1、Hes-1、調(diào)控分子β-聯(lián)蛋白等細(xì)胞因子的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)Notch/Wnt信號(hào)通路阻止結(jié)腸炎癌變事件的發(fā)生，起到預(yù)防腸癌的作用。此外，黃芩湯可以通過抑制多個(gè)炎癥相關(guān)靶標(biāo)，包括TNF-α誘導(dǎo)的核因子κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性以及COX-2和誘生型一氧化氮合酶活性，有效改善炎癥反應(yīng)[14]。小檗堿，也稱黃連素，是從中藥黃連中分離出的一種季銨類生物堿，可通過多種機(jī)制作用于癌細(xì)胞。對(duì)于大腸癌的治療，小檗堿主要參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制炎癥，抑制腫瘤生長(zhǎng)，使Wnt/β-catenin信號(hào)失活，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生[15]。

3.2 化痰散結(jié)法 中醫(yī)認(rèn)為痰與疾病關(guān)系密切，有“百病多由痰作祟”的說法。痰既是疾病過程中的病理產(chǎn)物，形成之后又能加重病理變化，或者導(dǎo)致新的病變產(chǎn)生。劉磊等[16]認(rèn)為痰是腫瘤周邊的酸性微環(huán)境，毒是腫瘤的惡性部分，毒與痰瘀相互膠結(jié)、相互滲透。從痰論治腫瘤在臨床中有一定的療效，程培育等[17]通過溫陽化痰法聯(lián)合化療治療晚期三陰性乳腺癌，研究發(fā)現(xiàn)溫陽化痰法在乳腺癌患者化療期間能夠改善乳腺癌患者畏寒肢冷、食欲不振的癥狀，減輕患者消化道不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量。葛楠等[18]通過葦莖湯合清氣化痰丸加減治療痰熱互結(jié)型肺癌患者，觀察組患者經(jīng)治療后在白細(xì)胞降低、骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸不適等方面的不良反應(yīng)有所減輕，生命質(zhì)量改善明顯，其效果優(yōu)于單純化療。張玉人等[19]研究發(fā)現(xiàn)，貝母素可以影響E鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制間質(zhì)表型蛋白的表達(dá)水平，上調(diào)上皮表型蛋白表達(dá)水平，從而影響EMT，這可能是通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）/Smad蛋白信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。川陳皮素是陳皮提取物中的有效成分之一，體外試驗(yàn)顯示川陳皮素可以通過調(diào)節(jié)FAK/PI3K/AKT信號(hào)通路及GTP酶通路、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)，抑制人胃腺癌AGS細(xì)胞黏附、侵襲及轉(zhuǎn)移[20]。

3.3 活血化瘀法 基于對(duì)惡性腫瘤患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其凝血指標(biāo)普遍異常，常表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，這是由于腫瘤本身可激活凝血系統(tǒng)從而使得血液黏稠度增加、流動(dòng)滯緩。蔡玉梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過血府逐瘀膠囊治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)，患者急性反應(yīng)階段纖維蛋白原以及反映凝血和纖溶系統(tǒng)激活狀況的D-二聚體均有下降，明顯改善惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)。Liu等[22]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以上調(diào)膠質(zhì)瘤中MMP組織抑制蛋白的表達(dá)，并下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、趨化因子受體4、趨化因子12、MMP-9和MMP-2的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。川芎的有效成分之一川芎嗪可以顯著抑制BL-16黑素瘤的人工肺轉(zhuǎn)移，這可能與增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性、降低動(dòng)物血漿中的血栓素B2含量以及改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高黏滯血癥有關(guān)。高文正[23]通過臨床觀察活血化瘀法治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)患者，研究采用當(dāng)歸、莪術(shù)、活血藤等活血化瘀中藥，結(jié)果顯示纖維蛋白原、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，活血化瘀組臨床療效、凝血功能狀態(tài)、血液流變指標(biāo)改善時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組。王淑麗等[24]通過活血組方對(duì)非小細(xì)胞肺癌血瘀證進(jìn)行療效觀察，結(jié)果顯示活血組方能降低高凝血組患者的血小板膜糖蛋白-140和纖維蛋白原，明顯改善非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)。

3.4 扶正固本法 正氣虧虛是腫瘤產(chǎn)生的內(nèi)因之一，腫瘤的發(fā)展損耗正氣，無力抗邪。手術(shù)治療腫瘤及放化療過程也會(huì)攻伐人體正氣。因此扶助正氣是癌癥治療的重要目標(biāo)。中醫(yī)通過扶正固本的方法補(bǔ)虛扶弱，改善免疫功能并降低免疫抑制效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用扶正散結(jié)方可以通過調(diào)節(jié)肺癌免疫微環(huán)境中IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-β等細(xì)胞因子，達(dá)到逆轉(zhuǎn)TAMs的免疫重塑作用，從而控制腫瘤生長(zhǎng)[25]。馬冉冉等[26]研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷可提高荷瘤小鼠體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量及殺傷活性，增強(qiáng)5-氟尿嘧啶抗腫瘤的療效。Xi和Minuk[27]發(fā)現(xiàn)基于胰腺癌晚期患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞降低，十全大補(bǔ)湯可以增加T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)免疫狀態(tài)。玉屏風(fēng)湯能明顯抑制Lewis肺癌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活率，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞向腫瘤浸潤(rùn)，增加脾臟自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷活性。此外，玉屏風(fēng)湯可顯著下調(diào)了腫瘤微環(huán)境中TGF-β、吲哚胺2，3-二氧化酶和IL-10的表達(dá)，對(duì)Lewis肺癌具有抑制自然殺傷細(xì)胞依賴性的作用[28]。人參多糖、靈芝多糖等可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性和吞噬活性，增加各種信號(hào)途徑，產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子產(chǎn)物，通過免疫細(xì)胞的活化而不是直接的細(xì)胞毒性作用，間接誘導(dǎo)抗癌作用[29]。

4 小結(jié)

綜上所述，基于腫瘤炎癥微環(huán)境的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)能夠更好地指導(dǎo)中醫(yī)辨證論治和中西醫(yī)結(jié)合治療，針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)程中的不同特點(diǎn)，將微環(huán)境與中醫(yī)病理因素相統(tǒng)一，衍生出各種針對(duì)性治法，能夠有效改善微環(huán)境異常，使機(jī)體恢復(fù)平衡狀態(tài)，防止癌癥進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)特有的整體觀和辨證論治在腫瘤發(fā)展的不同階段對(duì)于重塑機(jī)體內(nèi)環(huán)境有重要意義。深入研究腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等機(jī)制會(huì)有更進(jìn)一步了解，為腫瘤治療提供全新靶點(diǎn)。中醫(yī)證病機(jī)理論從微觀角度研究腫瘤微環(huán)境，有助于進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

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（2021-06-22收稿 本文編輯：孫昊）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81973526，82074165，81873306）;廣東教育廳科研基金項(xiàng)目（2018KZDXM022，A1-2606-19-111-009）;廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2016A030306025）;廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021A0505030059，2017B030314166）;2020廣東省科技創(chuàng)新戰(zhàn)略專項(xiàng)資金-粵港澳聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（2020B1212030006）;廣東省教育廳基金項(xiàng)目（2018KZDXM022，A1-2606-19-111-009）;廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（202102010316，201904010407）;廣東省中醫(yī)院院內(nèi)專項(xiàng)（YN2018MJ07）;廣州中醫(yī)藥大學(xué)“青年英才培養(yǎng)工程”項(xiàng)目（QNYC20190101）;廣東省中醫(yī)藥局科研項(xiàng)目（20211114）

作者簡(jiǎn)介：張雨（1995.08—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究，E-mail：zy649727986@163.com

通信作者：王能（1985.01—），女，博士，研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)防治腫瘤疾病，E-mail：ellen0000@126.com