柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合睡眠限制療法治療圍絕經(jīng)期失眠療效觀察

全 偉

（臨沂市中醫(yī)醫(yī)院，山東 臨沂 276000）

失眠是圍絕經(jīng)期女性的常見癥狀之一，發(fā)生率較高，嚴重影響圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量，危害其身心健康。西醫(yī)藥物治療圍絕經(jīng)期失眠多選用鎮(zhèn)靜類安眠藥，但存在藥物依賴、成癮性、白天嗜睡、認知功能損害等風(fēng)險［1］。圍絕經(jīng)期失眠屬中醫(yī)學(xué)的“不寐”“目不瞑”“不得臥”等范疇，中醫(yī)治療多辨證予以養(yǎng)心安神、補中益氣、疏肝解郁、扶陽益陰等，具有良好療效。認知行為治療（CBT-I）是慢性失眠癥的一線治療方案［2］，包 括刺激控制療法（SCT）、睡眠限制療 法（SRT）、睡眠衛(wèi)生教育、放松訓(xùn)練和認知療法等。筆者以柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合睡眠限制療法治療圍絕經(jīng)期失眠40例，并與西藥治療的40例進行對照觀察，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月臨沂市中醫(yī)醫(yī)院就診的圍絕經(jīng)期失眠的門診女性患者，共80例，按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組40例，年齡42～58（46.4±2.2）歲，病程4個月～5（2.9±1.2）年；觀察組40例，年齡43～57（47.3±4.5）歲，病程4個月～6（2.6±1.3）年，兩組的年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）?；颊呔炇鹬橥鈺瑫r經(jīng)過所在醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 ①圍絕經(jīng)期判斷標準［3］：從婦女將要絕經(jīng)時出現(xiàn)的卵巢內(nèi)分泌改變及表現(xiàn)出與絕經(jīng)相關(guān)的復(fù)雜臨床癥狀到絕經(jīng)后1年內(nèi)的時間段，主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、烘熱汗出、失眠及焦慮抑郁等癥狀。②失眠參照《中國精神障礙分類與診斷標準》［4］中有關(guān)失眠癥的診斷標準，診斷要點：幾乎將睡眠障礙作為唯一癥狀，其他癥狀可歸于繼發(fā)于失眠的臨床表現(xiàn)，包括睡眠淺、多夢、入睡困難、睡后早醒、醒后難以入睡、醒后疲乏不適、白天困倦；上述癥狀每星期≥3次，且持續(xù)至少1個月以上；排除任何一種精神疾病或軀體疾病。

1.3 病例選擇標準 ①符合上述圍絕經(jīng)期及失眠的診斷標準；②排除卵巢或子宮切除后絕經(jīng)者；③排除合并原發(fā)性高血壓、冠心病、腦卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進、精神疾病者；④排除有酒精、止痛藥、苯二氮卓類或其他藥物依賴者；⑤排除不能獨立或在家人協(xié)助下記錄睡眠日記、不能每周復(fù)診者；⑥排除因工作性質(zhì)作息晝夜顛倒或需上夜班者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 予佐匹克隆（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10980163），每次7.5 mg，睡前服用，1周為1個療程，連續(xù)服用4個療程。

1.4.2 觀察組 予柴胡加龍骨牡蠣湯加減口服聯(lián)合睡眠限制療法治療。①中藥口服。柴胡加龍骨牡蠣湯加減藥物組成：柴胡、黃芩、茯神、清半夏、黨參、白芍各10 g，桂枝、生姜各5 g，生龍骨、牡蠣、酸棗仁各30 g，大黃5 g，大棗5枚，每日1劑，水煎服，分早晚服用。②睡眠限制療法［2］：限制患者的初始在床時間為6 h；制定規(guī)律的覺醒時間，固定每晚上床時間（初始設(shè)定上床時間為23：00，覺醒時間為5:00）。記錄睡眠日記（包括總睡眠時間與在床時間），當平均睡眠效率（SE，SE=總睡眠時間/在床時間×100%）＞90%時，可提前15 min上床，逐步增加在床時間（在睡眠日程連續(xù)5 d無變化的前提下可增加在床時間）；當SE＜85%時，則需要進一步限制在床時間（早醒者提前覺醒時間15 min，入睡困難者推遲上床時間15 min）；當SE為85%～90%，則維持在床時間不變；除規(guī)定的在床時間以外，不允許其他時間有小睡等行為。上述治療1周為1個療程，連續(xù)治療4個療程。治療過程中，患者堅持記錄睡眠日記，并每周復(fù)診，鼓勵患者停藥后繼續(xù)保持治療期間的睡眠習(xí)慣，維持睡眠限制療法。

兩組治療4個療程后均停藥，結(jié)束用藥后定期隨訪12個月。

1.5 觀察指標 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI）［5］評價兩組治療前后睡眠質(zhì)量，本研究由患者自行填寫量表。該量表包括18個自評條目，分成7個項目（睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙）。每個項目按0～3等級分別計0～3分，各合計得分為PSQI總分，總分范圍為0～21分，PSQI評分≤7分代表睡眠質(zhì)量正常，PSQI評分＞7分代表睡眠質(zhì)量差。

1.6 療效標準

1.6.1 近期療效標準 兩組于治療4個療程后進行近期療效評價，標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］擬定。痊愈：睡眠時間恢復(fù)正常，或夜間睡眠達6 h以上，睡眠深沉，醒后精神好，工作精力充沛。顯效：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度增加。有效：失眠癥狀減輕，但睡眠時間增加不足3 h。無效：失眠無明顯改善或加重。

1.6.2 長期療效標準 兩組于停藥后第5、第12個月通過電話、微信、短信等方式進行回訪，自擬標準觀察長期療效。痊愈：未服用任何藥物，失眠癥狀消失，平均睡眠效率≥85%；顯效：失眠癥狀明顯減輕，平均睡眠效率≥75%；有效：平均睡眠效率≥65%；無效：平均睡眠效率＜65%，或病情加重。失訪者、每周服用鎮(zhèn)靜安眠類藥≥3次者、期間發(fā)生重大疾病及受到重大精神刺激者不納入長期療效統(tǒng)計。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，所有計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PSQI評分比較 兩組治療后PSQI評分均較治療前降低（P＜0.05），兩組治療后比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后PSQI評分比較 （分，±s）

表1 兩組治療前后PSQI評分比較 （分，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＞0.05

組 別觀察組對照組n 40 40治療前11.25±2.86 11.96±3.12治療后6.95±2.04①②6.57±2.54①

2.2 兩組近期療效比較 觀察組近期療效總有效率為85.0%，對照組為87.5%，兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組近期療效比較 （例）

2.3 兩組長期療效比較 治療結(jié)束后第5個月隨訪時，對照組獲得有效病例資料30例，觀察組獲得32例。治療結(jié)束后第12個月隨訪時，對照組獲得有效病例資料28例，觀察組獲得29例。兩組長期療效總有效率比較，均具有顯著性差異（P＜0.05）。見表3、表4。

表3 兩組治療結(jié)束后第5個月療效比較 （例）

表4 兩組治療結(jié)束后第12個月療效比較 （例）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組無不良反應(yīng)發(fā)生，對照組2例在服藥期間出現(xiàn)口苦，可耐受，未停藥。

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性必經(jīng)的生理階段之一，是女性從卵巢生殖功能與內(nèi)分泌功能最旺盛的性成熟期慢慢進入卵巢衰竭的老年期的一個過渡時期。因為性激素水平的下降，下丘腦-垂體功能退化，會引發(fā)一系列自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀，失眠是常見癥狀之一。另一方面，隨著現(xiàn)代社會的快速發(fā)展，中年女性壓力倍增，也使得圍絕經(jīng)期失眠發(fā)病率逐漸增高。

《靈樞·營衛(wèi)生會》曰“營衛(wèi)之行，不失其常，故晝精而夜瞑”，提示營衛(wèi)正常運行是睡眠、覺醒的基礎(chǔ)。《類證治裁·不寐》指出：“不寐者，病在陽不交陰也?！惫适叨嘁孕l(wèi)不入陰，陰陽失交為病機。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也”，清代醫(yī)家葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“女子以肝為先天”，《靈樞·本神》曰“肝藏血”。女子天性敏感，多憂多思，憂思過度則傷肝，可致肝氣郁結(jié)。女子一生歷經(jīng)經(jīng)帶胎產(chǎn)，均為耗血之事。恰逢圍絕經(jīng)期女性正處于社會、家庭壓力較大的時期，易肝氣郁滯，肝失疏泄，肝血虛衰。圍絕經(jīng)期女子肝之疏泄功能失司，肝之氣血不足，陰不潛陽，虛陽外越，可致失眠。《素問·五臟生成篇》曰“人臥血歸于肝”，失眠者夜間血不歸肝，至肝血愈虛，病情愈重。正如《辨證錄·不寐門》提到:“氣郁既久，則肝氣不舒，肝氣不舒，則肝血必耗，肝血既耗，則木中之血，上不能潤于心，則不寐?！笨傊瑖^經(jīng)期失眠以肝氣郁結(jié)、肝血虛衰為基礎(chǔ)，陽氣浮越，衛(wèi)不入陰，神不安藏所致。

柴胡加龍骨牡蠣湯首見于《傷寒論》107條:“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”現(xiàn)代醫(yī)家多用于治療精神神志類疾?。?］，其用于治療失眠也屢見報道［8-9］。該方由小柴胡湯化裁而來，方中柴胡配黃芩，為疏肝膽郁結(jié)之氣的經(jīng)典藥對，柴胡和解少陽，黃芩清泄少陽郁熱，正中圍絕經(jīng)期失眠肝氣郁結(jié)，或有化熱之病機。清半夏燥濕化痰和胃，黨參健脾益氣，生姜和胃止嘔，共奏小柴胡湯和解少陽、調(diào)暢樞機、清泄肝膽之功。白芍配柴胡，兩藥均入肝經(jīng)，柴胡升散，白芍收斂，一散一斂，疏肝柔肝，理氣不傷陰，養(yǎng)血不滋膩。酸棗仁、桂枝、龍骨、牡蠣均有安神之用，《本草綱目》記載酸棗仁“其仁甘而潤，熟用療膽虛不得眠……”為入陰蹺脈主藥，可通陰蹺陽蹺二脈；桂枝善于溫陽助衛(wèi)，振奮陽氣；龍骨甘澀性平，收陽中之陰；牡蠣咸澀性涼，善于益陰退熱，能攝下陷之沉陽；四藥合用，益陰潛陽，鎮(zhèn)靜安神。另以茯神替茯苓，加強安神之力；大黃配桂枝，為暢通表里之瘀滯、除煩驚譫語之意；大棗養(yǎng)血安神。全方共奏調(diào)和陰陽、和解少陽、安神定驚之功效。

失眠的治療分為藥物治療與非藥物治療（包括心理和行為治療、物理治療、補充和替代醫(yī)學(xué)治療），非藥物治療因其更少的不良反應(yīng)和更好的遠期療效［10-11］日益?zhèn)涫荜P(guān)注。美國國家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）的失眠工作組早已提出，無論是單純的慢性失眠癥患者還是共病或繼發(fā)于軀體疾病的失眠患者，均應(yīng)采用藥物結(jié)合心理行為治療［12］。國外多項研究證實，CBT-I對失眠患者無不良反應(yīng)，有效率高，遠期獲益優(yōu)于藥物治療［13-14］，已成為治療失眠的首選治療方案［2，15］，其中SCT、SRT被認為是一線干預(yù)措施［16］。

失眠患者通常晚上在床上輾轉(zhuǎn)反側(cè)，因睡眠不足導(dǎo)致患者第二晚更早上床，花更多時間嘗試入睡，這會漸漸形成惡性循環(huán)。此外，患者躺在床上而不入睡的時間越長，越容易引起多次睡眠淺而易醒的片段性睡眠，加劇惡性循環(huán)。而這種惡性循環(huán)是許多難治性失眠的重要原因。在本研究中，觀察組患者被分配一個相對狹窄睡眠時間窗（初始5 h），并嚴格遵醫(yī)囑按照方案安排睡眠時間。該療法旨在將床上逗留時間盡可能地限制在接近實際睡眠的時點，改變患者對失眠的預(yù)期，從而加強靜態(tài)睡眠驅(qū)動并穩(wěn)定晝夜節(jié)律。

本研究結(jié)果顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合睡眠限制療法，患者可更快入睡，并在治療期間保持更長的睡眠時間。因為沒有服用安眠鎮(zhèn)靜類藥物，患者沒有服用安眠藥成癮的心理負擔(dān)，這種輕松入睡和睡眠維持體驗?zāi)芙o患者帶來更多重塑正常睡眠的信心。直至停止服藥后，觀察組患者堅持睡眠限制治療，仍能獲得優(yōu)于對照組的遠期療效。但是，CBT-I雖然是國內(nèi)外首推失眠的一線治療方案，但其即時療效不如西藥明顯，治療時間較長，會導(dǎo)致患者依從性差，從而主動放棄轉(zhuǎn)為藥物治療。且CBT-I必須包含3種以上方案，或者至少2種以上的一線干預(yù)措施，對臨床醫(yī)師專業(yè)水平要求較高。我國心理衛(wèi)生資源匱乏，專業(yè)人員短缺，一部分患者甚至為文盲或半文盲，無法與醫(yī)師配合，上述多種原因也導(dǎo)致CBT-I無法在各級醫(yī)院開展。本研究中僅采用睡眠限制療法，相對而言較容易施行，在門診較短時間就可讓患者及家屬掌握，睡眠日記也較為簡單，僅包含上床時間、入睡時間、起床時間、覺醒次數(shù)、總睡眠時間，患者基本能獨立或在家屬協(xié)助下完成。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合睡眠限制療法能使圍絕經(jīng)期患者取得良好的近期療效，與單純西藥治療效果相當，能提高患者的依從性，遠期療效優(yōu)于單純西藥治療，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。