腦β-淀粉樣蛋白PET顯像模型分析對AD與MCI的診斷價值

李錦萍 伍清宇 查悅明 李建芳 秦露平 馬曉萌 萬麒昌 程木華

【摘要】 目的 探討腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）PET顯像模型分析對阿爾茨海默?。ˋD）與輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的鑒別診斷價值。方法 納入32例認(rèn)知功能障礙受試者，經(jīng)臨床檢查明確AD或MCI診斷，對其靜脈注射顯像劑18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，行心臟和頭部PET/CT掃描。測得患者左心室及腦部感興趣區(qū)域（ROI）不同時間點(diǎn)的比活度擬合曲線，通過Logan模型計算18F-AV-45代謝率K值。采用Mann-Whitney U檢驗比較AD與MCI患者代謝率K值的差異，使用受試者工作特征（ROC）曲線評估Logan模型的診斷效能。結(jié)果 AD、MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ沉積程度不同，應(yīng)用Logan模型代謝率K值可鑒別兩者，AD患者代謝率K值為3.96（2.66，4.26），高于MCI患者代謝率K值2.62（1.41，2.96）（P < 0.05）。代謝率K值ROC曲線分析獲得最佳診斷閾值為3.23，其診斷靈敏度為100%、特異度為58.33%，ROC曲線下面積為0.781（Z = -2.350、P < 0.05）。結(jié)論 腦AβPET顯像Logan模型分析對AD與MCI具有較佳的鑒別診斷效能。

【關(guān)鍵詞】 β-淀粉樣蛋白;阿爾茨海默病;輕度認(rèn)知功能障礙;PET顯像;模型分析

【Abstract】 Objective To evaluate the diagnostic value of Aβ protein PET brain imaging model in distinguishing patients with Alzheimer’s disease （AD） from mild cognitive impairment （MCI）. Methods Thirty-two subjects with cognitive impairment were enrolled in this study. All participants were diagnosed with AD or MCI by clinical examination and? underwent 18F-AV-45 （2.96～4.44 MBq/kg）PET/CT scan（heart and head）. The fitting curves of specific activity of left ventricle and region of interest （ROI） at different time points were delineated， and then the metabolic rate K was calculated by Logan model. The difference in metabolic rate K value was compared between AD and MCI groups by using Mann-Whitney U test. The diagnostic efficiency of Logan model was evaluated by the receiver operator characteristic （ROC） curve. Results The degree of Aβ protein deposition in the cerebral cortex of AD and MCI patients was different. AD and MCI patients could be distinguished with the K value of Logan model. The K value in the AD group was 3.96（2.66， 4.26）， significantly higher than 2.62（1.41， 2.96） in the MCI group （P < 0.05）. According to ROC curve analysis， the optimal diagnostic threshold of K value was 3.23， the diagnostic sensitivity was 100%， the specificity was 58.33%， and the area under ROC curve （AUC） was 0.781 （Z = -2.350， P < 0.05）， respectively. Conclusion Aβ protein PET imaging with Logan model has high diagnostic efficacy in distinguishing AD from MCI.

【Key words】 Aβ protein;? Alzheimer’s disease; Mild cognitive impairment; PET imaging; Model analysis

阿爾茨海默?。ˋD）是以認(rèn)知功能障礙、進(jìn)行性記憶力減退為核心的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其起病隱匿，病理變化的出現(xiàn)早于臨床癥狀，確診時患者神經(jīng)系統(tǒng)往往已有不可逆損傷[1]。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是衰老和癡呆的臨界狀態(tài)，為AD前驅(qū)期，MCI患者是進(jìn)展為AD的高危人群。研究顯示MCI的發(fā)病率約為21.0%，每年約有66.7%的AD患者由MCI患者轉(zhuǎn)化而來[2]。相關(guān)研究顯示，β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過量聚集是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[3]。此外，以Aβ沉積作為生物標(biāo)志物是潛在進(jìn)展為AD的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。目前治療AD的藥物療效不理想，新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.7%[5-6]。因此應(yīng)用PET顯像模型分析早期發(fā)現(xiàn)Aβ沉積有助于識別MCI患者中潛在的AD者，從而能對其進(jìn)行預(yù)防性、針對性治療，以延緩乃至阻斷其向AD轉(zhuǎn)化。顯像劑18F-AV-45因其良好的淀粉結(jié)合親和力及較長的半衰期而被廣泛應(yīng)用，通過與Aβ特異性結(jié)合達(dá)到診斷目的，實現(xiàn)無創(chuàng)觀察大腦神經(jīng)Aβ的沉積狀況[7]。

18F-AV-45 PET圖像結(jié)果分析的常用方法有視覺分析、圖像處理后半定量和定量分析[8]。視覺分析較為主觀，依賴于觀察者的經(jīng)驗，正常和異常攝取值之間缺乏明確的界限。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（SUVR）半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ結(jié)合時間不同等因素影響。因此，為了獲取更精確的Aβ定量結(jié)合信息，學(xué)者們應(yīng)用藥代動力學(xué)模型分析以便更準(zhǔn)確地反映神經(jīng)受體結(jié)合情況[8]。但是不同藥代動力學(xué)模型設(shè)計原理不同，適用條件具有差異性，其中圖模型（Graphical plot）具有簡單易行、計算高效等特性，其通過直線擬合的方法求解動力學(xué)參數(shù)。Logan 模型是圖模型中的一種，目前被廣泛應(yīng)用于對神經(jīng)受體PET顯像進(jìn)行定量分析的算法中，適用于可逆性神經(jīng)受體成像，被應(yīng)用于多巴胺受體、多發(fā)性硬化、AD等疾病的研究中[9-12]。

目前，有關(guān)18F-AV-45 PET腦顯像應(yīng)用藥代動力學(xué)圖模型獲得更精確Aβ定量結(jié)合信息的相關(guān)研究甚少。本研究組旨在探討18F-AV-45 PET顯像Logan模型分析對AD與MCI的診斷價值，為18F-AV-45 PET顯像分析在鑒別AD與MCI患者的藥代動力學(xué)圖模型方面提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

前瞻性納入2020年8月至2021年8月在本院被診斷為AD與MCI的32例患者。其中男20例、女12例，年齡68（44～85）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD與MCI的診斷符合2011年美國國家衰老研究所（NIA） 和AD學(xué)會（AA） 制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011年NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)）;②能夠接受18F-AV-45 PET檢查[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中樞腫瘤性病變、頭部外傷史等;②既往對18F-AV-45 過敏;③近1個月內(nèi)參與其他臨床試驗。本研究獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：中大附三醫(yī)倫[2020]02-136-01），所有受試者簽署了知情同意書。

二、方 法

1. 18F-AV-45顯像劑制備

參照文獻(xiàn)[8]方法，采用回旋加速器制備的放射性核素18F（廣東安迪科正電子技術(shù)有限公司）和AV-45進(jìn)行標(biāo)記，最終得到乙醇含量<10%的18F-AV-45 生理鹽水溶液，再用無菌濾膜過濾得到最后制劑，放化純度>95%。制劑經(jīng)質(zhì)量控制分析合格后才供受試者靜脈注射使用。

2. 18F-AV-45 PET/CT掃描方案

對所有患者進(jìn)行18F-AV-45 PET/CT掃描，檢查前患者需處于安靜狀態(tài)。靜脈注射18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT掃描（型號Discovery Elite，美國GE公司產(chǎn)）部位包括心臟和頭部。心臟掃描范圍：從心底至心尖;頭部掃描范圍：從顱底至顱頂。先行CT體部顯像，采用智能電流、管電壓120 keV，轉(zhuǎn)速每360°為0.8 s，掃描層厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩陣512×512。于靜脈注射18F-AV-45后0、30、60 min 3個時間點(diǎn)采集PET圖像，每個時間點(diǎn)先采集心臟PET圖像2 min，再采集頭部PET圖像5 min。采用VUE Point FX 算法對頭部PET圖像進(jìn)行重建，矩陣192×192，迭代子集24，迭代次數(shù)3，得到斷層圖像。

3. 18F-AV-45 PET/CT圖像處理與分析

采用PET圖像腦區(qū)半自動切割法，整個處理過程在統(tǒng)計參數(shù)圖（SPM）12軟件（https：//github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美國Mathworks公司產(chǎn)）軟件中完成[14]。

三、計算18F-AV-45代謝率K值

根據(jù)之前做的心室動態(tài)顯像，計算出藥物經(jīng)過開始的灌注峰之后基本以y=ax-b的曲線下降，符合性較好。預(yù)實驗采集5個動態(tài)時間點(diǎn)擬合曲線，曲線預(yù)測值與實際測量值的平均相對誤差為4.44%;若簡化為采集3個動態(tài)時間點(diǎn)，則平均相對誤差為4.68%，相對于前者變化不大。鑒于遵循簡化臨床工作的原則，選取步驟簡單的3個動態(tài)時間點(diǎn)擬合。

采用藥代動力學(xué)中常用的Logan模型，通過3個動態(tài)時間點(diǎn)，擬合曲線，計算代謝率K值。代謝率K值計算步驟如下：①通過測量得到心室中比活度;②通過測得的3點(diǎn)擬合曲線作為輸入函數(shù)Cp（t）;③測量感興趣區(qū)域（ROI）的比活度，同樣擬合得到輸出函數(shù)CR（t）;④通過MATLAB 2014a軟件編寫程序，使用 Logan plot法計算代謝率K值，Logan plot具體公式為：?[15]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料以? 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。比較AD患者與MCI患者代謝率K值的差異，使用受試者工作特征（ROC）曲線比較Logan模型所得代謝率K值的診斷效能差異。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、AD與MCI患者基線特征

共納入32例AD與MCI患者，其中AD 24例、MCI 8例，年齡68（44～85）歲。AD與MCI患者的年齡無差異（P > 0.05），但簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分有差異（P < 0.05），見表1。

二、18F-AV-45 PET顯像結(jié)果

18F-AV-45 PET顯像中，MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ顯像一般為陰性或弱陽性，AD患者大腦皮質(zhì)Aβ顯像表現(xiàn)為陽性。AD、MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ沉積顯像圖例見圖1。

三、代謝率K值分析

1. AD與MCI患者代謝率K值比較

統(tǒng)計分析顯示Logan 模型計算所得的代謝率K值在AD與MCI患者之間存在差異，AD患者為3.96（2.66，4.26），MCI患者為2.62（1.41，2.96），兩者比較的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan模型計算所得代謝率K值的ROC曲線分析

對Logan 模型計算所得的代謝率K值診斷效能進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示其最佳診斷閾值為3.23，且具有較高的靈敏度和特異度，見表2、圖2。

討 論

AD是一種隱匿、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量[16]。由于缺乏客觀的AD生物標(biāo)記檢查，其診斷率僅為76%，在發(fā)達(dá)國家中診斷明確的AD患者占比不高于50%[17-18]。相關(guān)研究顯示，部分MCI 患者有Aβ沉積，提示其有發(fā)展為AD的可能，故MCI的早期診斷具有重要意義[19-20]。早期篩查MCI中潛在轉(zhuǎn)化為AD的患者，早發(fā)現(xiàn)、早治療，可延緩乃至阻斷其向AD轉(zhuǎn)化[21]。

Rabinovici等[22]報道，18F-AV-45 PET顯像對于MCI和AD患者的早期診斷及隨訪治療具有一定指導(dǎo)作用。由于鑒別診斷早期AD與MCI對治療及預(yù)后具有重要指導(dǎo)作用，本研究組采用了18F-AV-45 PET 顯像Logan模型分析Aβ沉積的情況，以提高鑒別AD與MCI患者的診斷效能。

Choi等[23]提出，18F-AV-45是一種小分子親脂性

的示蹤劑，能夠穿透完整的血腦屏障，具有良好的腦滲透性，在健康腦組織中可被快速清除;其與AD患者Aβ特異性結(jié)合是可飽和的，具有高親和力及快速結(jié)合的特性，且這種結(jié)合具有可逆性。Logan 模型是一種常見的圖模型，適用于藥物與受體可逆性結(jié)合的情況。相關(guān)研究顯示，在18F-AV-45顯像中，Logan 模型可精確量化腦內(nèi)Aβ沉積情況[12， 24]。目前國內(nèi)少有將18F-AV-45 PET顯像藥代動力學(xué)模型應(yīng)用于AD與MCI患者診斷及鑒別診斷的研究。本研究組通過Logan模型分析AD與MCI患者Aβ定量結(jié)合的情況，用代謝率K值反映18F-AV-45與腦內(nèi)Aβ結(jié)合程度，發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)Aβ沉積程度高于MCI患者。ROC曲線分析顯示應(yīng)用Logan模型計算所得的代謝率K值在AD與MCI患者中具有較高的靈敏度和特異度，可反映Aβ全腦的量化沉積程度。Cselényi等[11]使用Logan模型檢測潛在的AD患者，其Aβ探針與AD患者腦中Aβ斑塊的結(jié)合分布區(qū)域和其他Aβ示蹤劑一致;診斷AD患者時的全腦代謝率K值接近3.0。本研究提示全腦代謝率K值對AD的最佳診斷閾值為3.23，這與Cselényi等的報道相似。使用Logan 模型診斷AD的顯像劑除了18F-AV-45，還有18F-AZD4694、18F-flutemetamol、18F-florbetaben等，Logan 模型是對Aβ沉積定量的良好工具[11， 25]。

目前，常見的視覺分析、SUVR半定量分析鑒別AD與MCI尚存在不足：AD與MCI患者腦部可出現(xiàn)不同程度的Aβ沉積，視覺分析評判AD與MCI患者存在一定困難;SUVR半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ結(jié)合時間不同等因素影響，由于沒有預(yù)先規(guī)定的臨界值，可能會高估其診斷的特異度和靈敏度[26]。不同于Tau蛋白異常沉積、18F-FDG代謝等的PET顯像分布特點(diǎn)，腦內(nèi)Aβ的沉積趨向平均，對于不同疾病及疾病不同發(fā)展過程均缺乏顯著的分布模式差異[8]。而本研究中Logan 模型代謝率K值對鑒別AD與MCI患者更客觀、穩(wěn)定、精確，可以作為檢測微量Aβ沉積有價值的工具。

綜上所述，在18F-AV-45 PET顯像中，應(yīng)用Logan模型計算所得的代謝率K值對鑒別診斷AD與MCI具有較高價值。然而，本研究也存在局限性：本研究為前瞻性研究，納入的病例數(shù)僅32例，且未納入健康人群，僅選取AD與MCI患者;由于PET設(shè)備性能的限制（非專業(yè)動態(tài)PET設(shè)備），采集動態(tài)時間點(diǎn)較少（僅選取3個動態(tài)時間點(diǎn)）;構(gòu)建Logan 模型時選取了全腦代謝率K值，沒有對腦區(qū)進(jìn)行分析。在后續(xù)的研究中，本研究組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及提高設(shè)備技術(shù)水平，進(jìn)行不同腦區(qū)代謝率K值的分析。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Weiner M W， Veitch D P， Aisen P S， et al. The Alzheimer’s disease neuroimaging initiative： a review of papers published since its inception. Alzheimers Dement，2013，9（5）：e111- e194.

[2] Ward A， Tardiff S， Dye C， et al. Rate of conversion from prodromal Alzheimer’s disease to Alzheimer’s dementia： a systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2013，3（1）：320-332.

[3] Hardy J， Duff K， Hardy K G， et al. Genetic dissection of Alzheimer’s disease and related dementias： amyloid and its? relationship to tau. Nat Neurosci，1998，1（5）：355-358.

[4] Albert M S， Dekosky S T， Dickson D， et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease： recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement，2011，7（3）：270-279.

[5] Cummings J， Lee G， Ritter A， et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline： 2019.? Alzheimers Dement （N Y），2019，5（1）：272-293.

[6] 賈建平，魏翠柏. 2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（13）：971-977.

[7] Jagust W J， Bandy D， Chen K， et al. The Alzheimer’s disease neuroimaging initiative positron emission tomography core. Alzheimers Dement，2010，6（3）：221-229.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會，北京認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)學(xué)會.淀粉樣蛋白PET腦顯像技術(shù)規(guī)范專家共識. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2020，40（12）：736-742.

[9] Logan J， Fowler J S， Volkow N D， et al. Graphical analysis of reversible radioligand binding from time-activity measurements applied to [N-11C-methyl] -（-）- cocaine PET studies in human subjects. J Cereb Blood Flow Metab，1990，10（5）：740-747.

[10] Carotenuto A， Giordano B， Dervenoulas G， et al. [18F]Florbetapir PET/MR imaging to assess demyelination in multiple sclerosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2020，47（2）：366-378.

[11] Cselényi Z， Jonhagen M E， Forsberg A， et al. Clinical validation of 18F-AZD4694， an amyloid-beta-specific PET radioligand. J Nucl Med，2012，53（3）：415-424.

[12] Firouzian A， Whittington A， Searle G E， et al. Imaging Aβ and tau in early stage Alzheimer’s disease with [18F] AV45 and [18F]AV1451. EJNMMI Res，2018，8（1）：1-9.

[13] Mckhann G M， Knopman D S， Chertkow H， et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease： recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.Alzheimers Dement，2011，7（3）：263-269.

[14] 任樹華，黃琪，胡靜超. 18F-AV45 PET顯像在輕微認(rèn)知下降和輕度認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2020，40（4）：197-199.

[15] Tantawy M N， Jones C K， Baldwin R M， et al. [18F] Fallypride dopamine D2 receptor studies using delayed microPET scans and a modified Logan plot. Nucl Med Biol，2009，36（8）：931-940.

[16] 李海員，徐雪，劉敏，等. 阿爾茨海默病外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及功能的研究. 新醫(yī)學(xué)，2020，51（8）：590-594.

[17] Prince M，Bryce R， Ferri C. World Alzheimer Report 2011： The benefits of early diagnosis and intervention. 2011.[2022-01-23]. http：//www.alz.co.uk/research/world-repoet-2011. Accessed November 4.2014.

[18] Sadhu A， Upadhyay P， Agrawal A， et al. Management of cognitive determinants in senile dementia of Alzheimer’s type： therapeutic potential of a novel polyherbal drug product. Clin Drug Investig，2014，34（12）：857-869.

[19] Ciarmiello A， Tartaglione A， Giovannini E， et al. Amyloid burden identifies neuropsychological phenotypes at increased risk of progression to Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2019，46（2）：288-296.

[20] Ottoy J， Niemantsverdriet E， Verhaeghe J， et al. Association of short-term cognitive decline and MCI-to-AD dementia conversion with CSF， MRI， amyloid- and 18F-FDG-PET imaging.Neuroimage Clin，2019，22：101771.

[21] Anderson R M， Hadjichrysanthou C， Evans S， et al. Why do so many clinical trials of therapies for Alzheimer’s disease fail？ Lancet，2017，390（10110）：2327-2329.

[22] Rabinovici G D， Gatsonis C， Apgar C， et al. Association of amyloid positron emission tomography with subsequent change in clinical management among medicare beneficiaries with mild cognitive impairment or dementia. JAMA，2019，321（13）：1286.

[23] Choi S R， Golding G， Zhuang Z， et al. Preclinical properties of 18F-AV-45： a PET agent for Abeta plaques in the brain. J Nucl Med，2009，50（11）：1887-1894.

[24] Verfaillie S C， Golla S S， Timmers T， et al. Repeatability of parametric methods for [18F] florbetapir imaging in Alzheimer’s disease and healthy controls： a test–retest study. J Cereb Blood Flow Metab，2021，41（3）：569-578.

[25] Heeman F， Yaqub M， Lopes Alves I， et al. Simulating the effect of cerebral blood flow changes on regional quantification of [18F]flutemetamol and [18F] florbetaben studies. J Cereb Blood Flow Metab，2021，41（3）：579-589.

[26] Valotassiou V， Malamitsi J， Papatriantafyllou J， et al. SPECT and PET imaging in Alzheimer’s disease. Ann Nucl Med，2018，32（9）：583-593.

（收稿日期：2021-09-13）

（本文編輯：洪悅民）