真實世界針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制中稽查工作實踐與總結(jié)

王超 劉佳 李洪皎 呂曉穎 魏緒強 何麗云

摘要 目的：明確真實世界針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制方法應(yīng)遵循的原則，規(guī)范針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制中現(xiàn)場稽查工作，提高針灸病例注冊登記研究質(zhì)量。方法：基于針灸病例注冊登記研究稽查工作實踐并借鑒其他質(zhì)控工作的經(jīng)驗總結(jié)對稽查環(huán)節(jié)進行優(yōu)化。結(jié)果：從稽查要點、流程、注意事項出發(fā)，形成真實世界針灸病例注冊登記研究的現(xiàn)場稽查設(shè)計方案。結(jié)論：真實世界針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制工作應(yīng)遵循倫理性、真實性、及時性、可溯源性原則。規(guī)范的現(xiàn)場稽查工作是針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制工作的重要環(huán)節(jié)，也是針灸病例注冊登記研究科學(xué)性的有力保障。

關(guān)鍵詞 真實世界;針灸;注冊登記;質(zhì)量控制;稽查;監(jiān)查;倫理;人工智能

Experience of On-site Inspection in Quality Control of Registered Studies on Acupuncture and Moxibustion Cases in Real World

WANG Chao1，LIU Jia1，LI Hongjiao1，LYU Xiaoying1，WEI Xuqiang2，HE Liyun1

（ Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Yueyang Hospitals of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China）

Abstract Objective：To set forth principles for quality control and standardize the quality control of registered studies on acupuncture and moxibustion cases.Methods：The inspection was optimized based on the practice on registered studies on acupuncture and moxibustion cases and the experience of quality control in other aspects.Results：With key points，process，and precautions，the inspection plan was designed.Conclusion：The quality control should follow the principles of compliance with ethics，authenticity，timeliness，and traceability.Standardized on-site inspection is the important link in the quality control of the registration of studies on acupuncture and moxibustion cases.

Keywords Real world; Acupuncture and moxibustion; Registration; Quality control; Inspection; Supervision; Ethics; Artificial intelligence

中圖分類號：R21文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.006

真實世界針灸臨床研究中觀察性研究越來越受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注[1]。中醫(yī)藥領(lǐng)域基于病例注冊登記研究案例不斷增加，以針灸臨床研究共性技術(shù)為核心，依托國際針灸病例注冊登記平臺開展觀察性研究[2]。真實世界研究數(shù)據(jù)來源多樣化、數(shù)據(jù)平臺的跨地域網(wǎng)絡(luò)化技術(shù)應(yīng)用、研究問題和目的多樣性，這些都導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量問題愈加復(fù)雜，質(zhì)量控制工作也區(qū)別于理想環(huán)境下的隨機對照臨床研究[3]。本文以國家重點研發(fā)計劃“針灸優(yōu)勢病種療效評價國際合作研究”中針灸病例注冊登記研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量稽查工作為實踐基礎(chǔ)，總結(jié)研究應(yīng)遵循的質(zhì)量控制原則，針對實際問題設(shè)計真實世界針灸病例注冊登記研究的稽查工作方案，以期提高針灸病例注冊登記研究的質(zhì)量，為獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)提供保障，為其他病例注冊登記研究質(zhì)量控制工作提供借鑒。

針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制工作遵循的原則

真實世界針灸病例注冊登記研究的質(zhì)量控制工作，既要適應(yīng)真實世界研究環(huán)境又要符合針灸療法的自然屬性，還要體現(xiàn)注冊登記研究方法的特點，這向質(zhì)量控制工作提出了挑戰(zhàn)。結(jié)合質(zhì)控工作實踐積累，總結(jié)靈敏而高效的質(zhì)量控制工作應(yīng)遵循如下指導(dǎo)原則，為針灸臨床研究質(zhì)量提供保障。

1. 倫理性

病例注冊登記研究首先應(yīng)在充分保護研究對象的合法權(quán)益基礎(chǔ)上開展。真實世界研究的主要倫理問題涉及患者知情同意、隱私信息保護和所在醫(yī)療機構(gòu)對數(shù)據(jù)利用的知情同意等[4-5]。

針對研究過程中的倫理性原則進行質(zhì)量控制，主要體現(xiàn)在以下方面：首先，應(yīng)核查倫理審查委員會批件，包括版本、日期、修改備案手續(xù)完備與否。其次，核查患者隱私保護方案、數(shù)據(jù)庫加密與人口學(xué)信息保密措施是否得當(dāng)。再次，核查知情同意書及知情同意過程是否符合研究方案[6-8]。此外，核查發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)、不良事件及嚴(yán)重不良事件的實施和研究方案是否一致[9]。

1.2 真實性

真實世界針灸病例注冊登記研究可以多種來源進行數(shù)據(jù)采集，但對數(shù)據(jù)的真實性要求是一致的。目前開展的研究多從真實醫(yī)療環(huán)境采集數(shù)據(jù)，幾乎不可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)造假問題。一般情況下，真實性可考核“四有”：有真實患者、確實患有符合研究方案的病證，有詳細(xì)真實的治療經(jīng)歷，有其準(zhǔn)確且完整的數(shù)據(jù)。此外，治療方案實施的質(zhì)量和效果評估的精準(zhǔn)性亦可影響數(shù)據(jù)的真實性。

對研究的真實性進行現(xiàn)場稽查工作，主要從如下方面展開[10]。第一，明確患者是否真實存在，可通過電話隨訪進行身份驗證，或者留存標(biāo)有患者姓名的現(xiàn)場治療圖像、視頻等影音資料作為原始憑證。第二，患者是否符合研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)，可依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，核查原始資料，溯源實驗室報告等內(nèi)容進行判斷。第三，治療方案記錄真實性、完整性與否可通過病歷記錄、合并用藥、現(xiàn)場觀察治療操作過程進行核查。第四，療效評價指標(biāo)的真實性可核查研究者對評估方法掌握的精確程度、患者對治療方案的療效評價、實驗室報告結(jié)果等進行檢驗。第五，安全性數(shù)據(jù)真實性報告可核查實驗室報告結(jié)果驗證。最后，核查臨床試驗必備文件評價研究的執(zhí)行情況，檢查反映針灸病例注冊登記研究產(chǎn)生數(shù)據(jù)質(zhì)量的文件。通過對原始數(shù)據(jù)與錄入注冊登記平臺數(shù)據(jù)庫的信息進行對照驗證[11-15]。

1.3 及時性

針灸病例注冊登記研究的質(zhì)量高低與獲得數(shù)據(jù)的及時性密切相關(guān)，研究者往往基于數(shù)據(jù)的真實性反而忽略數(shù)據(jù)采集的及時性。如何既準(zhǔn)確又及時地收集數(shù)據(jù)是影響研究質(zhì)量的關(guān)鍵[16]。對于針灸病例注冊登記研究中，每次針灸治療信息的數(shù)據(jù)采集，內(nèi)容尤為豐富，詳細(xì)的針刺操作信息可包括穴位的選取方法、針刺順序、選擇針具、體位、補瀉手法、刺法、輔助針刺手法、持針法、進針方法、針刺角度、針刺方向、針刺深度、行針手法、行針持續(xù)時間、留針方法、留針時間、出針方法[17-19]。針灸處方中應(yīng)記載配穴、療程、施術(shù)變更記錄、針灸醫(yī)師相關(guān)信息。部分研究者的醫(yī)療工作負(fù)擔(dān)較重，無暇實時記錄當(dāng)時真實發(fā)生的以上治療信息，但研究中由于錄入信息不及時導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失直接影響數(shù)據(jù)的完整性。未能將真實發(fā)生的治療實施內(nèi)容詳細(xì)記錄，補錄時是否會出現(xiàn)回憶偏倚這值得注意[16]。

因此，加強對數(shù)據(jù)錄入的及時性管理十分必要，可通過注冊登記平臺對數(shù)據(jù)錄入的期限加以限定。如稽查時開展數(shù)據(jù)錄入平臺的時間邏輯核查可反映數(shù)據(jù)錄入的及時性如何，數(shù)據(jù)錄入平臺使用的時間權(quán)限、研究完成后歸檔時限等方法都是對數(shù)據(jù)采集及時性的有力保障，也是稽查工作的有益工具。

1.4 可溯源性

針灸病例注冊登記研究的真實性特點決定了數(shù)據(jù)來源的多樣性[20]。真實世界研究數(shù)據(jù)主要來源有醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)療記錄系統(tǒng)[21]，醫(yī)療機構(gòu)或組織的數(shù)據(jù)庫，社會保障或醫(yī)療保險相關(guān)數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)有的注冊登記研究數(shù)據(jù)庫，某些專項研究的數(shù)據(jù)，患者報告多采用基于手機應(yīng)用的數(shù)據(jù)采集形式，如來自家庭和移動健康器械的數(shù)據(jù)資源[22-26]。

注冊登記研究的溯源不同于隨機對照試驗研究，需要考慮以上多途徑來源。對數(shù)據(jù)進行溯源是病例注冊登記研究質(zhì)量控制的重要部分，對關(guān)鍵數(shù)據(jù)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)的源文件審核，對原始記錄、紙質(zhì)或電子病例核查，對住院病例、門診病例抽查，隨訪日記，醫(yī)學(xué)影像記錄、實驗室結(jié)果是對數(shù)據(jù)溯源的主要途徑[27]。

2 針灸病例注冊登記研究稽查設(shè)計

真實世界針灸病例注冊登記研究可將獲得的針灸臨床數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床證據(jù)，為保障研究質(zhì)量，過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可信，質(zhì)量控制工作是規(guī)范真實世界針灸病例注冊登記研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[28]。國家重點研發(fā)計劃“針灸優(yōu)勢病種療效評價國際合作研究”針灸病例注冊登記研究正在進行中。自2019年4月至12月項目組共開展10次稽查工作，涉及8家研究單位，包括早發(fā)性卵巢功能不全[29]、慢性蕁麻疹、重度膀胱過度活動癥、慢性腰痛4個病證，共涉及211份完成病例、142份在研病例、8份脫失病例、100份測試病例、稽查34份病例。通過總結(jié)稽查中遇到的問題，對針灸病例注冊登記研究的稽查工作進行分析和優(yōu)化，形成現(xiàn)階段的稽查工作設(shè)計，以期為針灸病例注冊登記研究的質(zhì)量控制工作提供參考和借鑒。

2. 稽查前準(zhǔn)備工作

2.1. 與被稽查單位的聯(lián)絡(luò)與協(xié)調(diào)

作為針灸病例注冊登記研究的發(fā)起者，應(yīng)該對參與研究的單位開展稽查工作，包括課題研究單位及其招募的研究中心[30]?；榍跋日埍换閱挝惶顚懟貓?zhí)。收取回執(zhí)的目的是確認(rèn)被稽查單位了解稽查目的，做好稽查前的準(zhǔn)備工作。確?；楣ぷ饔谐浞值臅r間保障，有滿足稽查工作的空間場所，所有研究者能夠按時參加，能及時回答現(xiàn)場稽查中提出的問題，雙方共同制訂詳細(xì)的稽查日程，合理進行時間分配。如此，稽查前充分有效的溝通可利于高效地開展稽查工作。

回執(zhí)的內(nèi)容包括：稽查單位、稽查的課題名稱、稽查時間、稽查地點、稽查參加人員、稽查工作的接待聯(lián)系人及聯(lián)系方式、本研究中心的專職質(zhì)量控制員、稽查的日程安排，課題研究進展報告。

參加人員應(yīng)包括研究中心負(fù)責(zé)人、專職質(zhì)量控制員、研究實施各環(huán)節(jié)的負(fù)責(zé)人，研究人員及分工中的每一角色至少1人參加，可回答現(xiàn)場稽查中隨時問詢。

2.1.2 稽查組赴現(xiàn)場工作前的資料準(zhǔn)備

稽查前依據(jù)病例注冊登記平臺，初步形成被稽查單位的研究進度報告。報告內(nèi)容應(yīng)包括：研究的起止時間、研究任務(wù)需完成例數(shù)、測試?yán)龜?shù)、篩選例數(shù)、在研例數(shù)、完成例數(shù)、中止例數(shù)、脫失例數(shù)、本次稽查計劃完成的病例數(shù)。對每一份病例進行完整性、及時性評估，生成單病例完成報告，再匯總生成研究中心總體情況報告。

依靠病例注冊登記平臺的邏輯核查功能生成導(dǎo)出疑問清單，再根據(jù)疑問清單擬定問題病例、生成疑問病例清單。對疑問病例匯總歸類生成代表性病例作為稽查重點病例，同時標(biāo)示病例存在的具體問題，形成稽查工作的重點內(nèi)容。

為避免現(xiàn)場稽查病例時間緊促發(fā)現(xiàn)問題不全面或不夠敏感，項目組必須重視稽查前準(zhǔn)備工作，強調(diào)稽查工作有備而來，在有限的時間內(nèi)能夠敏感而精準(zhǔn)地、較為全面地稽查到研究中存在的問題，爭取起到事半功倍的作用。項目組充分利用專家優(yōu)勢，有針對性地幫助研究中心分析原因，共商討共決策質(zhì)控問題的解決途徑，促進稽查工作收益最大化。

2.2 稽查工作實施

研究中心匯報研究進展。為避免各研究中心匯報的研究進展內(nèi)容不全、形式各異、詳略不一、格式不定，項目組制訂匯報提綱，統(tǒng)一格式，對研究中心負(fù)責(zé)人匯報研究進展進行規(guī)范。研究進展匯報提綱包括：整體研究進展完成情況總結(jié)，研究質(zhì)控工作的設(shè)計與實施，研究中存在的問題及解決辦法、尚未解決的問題，研究的重點及難點，后續(xù)研究工作計劃，對針灸病例注冊登記平臺的需求及意見、對針灸病例注冊登記項目組的需求及意見。研究匯報的形式擬定為多媒體展示，提交的研究進展報告為研究中心負(fù)責(zé)人簽名的紙質(zhì)文件，并提交電子版。

根據(jù)稽查中對研究者名單及分工的核查，項目組發(fā)現(xiàn)研究分工越細(xì)化、職責(zé)越明確，相對整體研究質(zhì)量就越高。與此相反，分工越籠統(tǒng)、越模糊越不利于研究的開展[31]。由此，項目組將研究實施過程分解為主要研究環(huán)節(jié)，初步擬定實施清單，幫助研究中心進行研究任務(wù)分解及人員分配。研究實施過程包括研究中心的招募、患者的招募、研究病例的篩選和納入排除、知情同意的簽署、研究方案的培訓(xùn)、治療方案的培訓(xùn)、患者隨訪的培訓(xùn)、針灸治療的實施、質(zhì)量控制、療效評價、病例錄入、檔案管理等環(huán)節(jié)。

2.3 現(xiàn)場稽查

2.3. 稽查組構(gòu)成及職責(zé)分工

稽查組由項目組核心人員、特邀專家、研究生構(gòu)成，對稽查人員配置有明確的規(guī)范?；榻M成員角色及分工：1）稽查工作組聯(lián)系人，負(fù)責(zé)聯(lián)絡(luò)和溝通稽查日程安排;2）線下數(shù)據(jù)及原始文件的核查者，對原始文件及實物進行核查;3）線上錄入平臺的核查者，按照稽查病例清單分別根據(jù)紙質(zhì)CRF及原始資料，對平臺錄入病例進行核查;4）現(xiàn)場訪談?wù)咧饕獮轫椖控?fù)責(zé)人、邀請的專家構(gòu)成，負(fù)責(zé)對研究中心負(fù)責(zé)人及主要研究者訪談，考察其對研究方案的掌握程度等內(nèi)容;5）電話隨訪核查者，聽取研究中心專職醫(yī)務(wù)工作者現(xiàn)場電話隨訪患者，考核其真實性;6）治療操作觀察者，主要考察治療方案是否符合研究方案或真實記錄;尤其應(yīng)重視不同針灸治療方法、不同針刺手法、不同留針方法等容易忽視的細(xì)節(jié)操作。7）稽查報告等資料的檔案管理者，應(yīng)匯總稽查問題撰寫稽查報告，收集文檔、圖片、音頻等資料。根據(jù)實際稽查組人數(shù)的多少，允許一人承擔(dān)不同角色完成稽查工作。

2.3.2 現(xiàn)場稽查工作流程 1）線下紙質(zhì)文件及實物;2）線上核查產(chǎn)生的問題清單中的病例數(shù)據(jù)稽查;3）與研究中心負(fù)責(zé)人、主要研究者訪談;4）研究中心電話隨訪有疑問的病例;5）觀察針灸治療操作。

2.3.3 問詢和討論 針對稽查發(fā)現(xiàn)的問題進行問詢，研究中心負(fù)責(zé)人就問題進行回復(fù)和解答?；榻M和研究者對出現(xiàn)的問題進行充分地交流，總結(jié)存在的質(zhì)量問題。

2.3.4 征求意見 稽查工作除了檢查外，還應(yīng)強調(diào)服務(wù)意識。征集各研究中心對針灸病例注冊登記平臺使用的意見、臨床數(shù)據(jù)采集便捷性等需求，及時反饋給負(fù)責(zé)平臺維護的網(wǎng)絡(luò)工程師，做好橋梁銜接工作[32]。

2.3.5 形成稽查報告 稽查報告應(yīng)當(dāng)包括如下內(nèi)容：1）標(biāo)題、研究中心、課題名稱、稽查人員、稽查時間、稽查地點;2）總體情況總結(jié)、線下紙質(zhì)文件及實物檢查情況、線上病例注冊平臺錄入情況、現(xiàn)場訪談情況、針刺操作情況、研究中心對錄入平臺的需求;3）研究中心負(fù)責(zé)人簽名、稽查人員簽名、稽查日期。稽查報告一式2份，研究中心及項目組各留存1份。

2.3.6 收集資料 稽查工作過程中的通知、回執(zhí)、照片、錄音、錄像、簽到表、研究進展報告、稽查清單、疑問表等資料都是稽查工作痕跡的體現(xiàn)，也是檔案管理的內(nèi)容之一。

2.4 稽查工作現(xiàn)場總結(jié)會

對剛結(jié)束的稽查工作進行會議總結(jié)，根據(jù)稽查出的問題布置整改工作，厘清整改要點，明確提交整改報告的時間節(jié)點。建議整改工作宜早不宜遲。將稽查報告及存檔資料上傳病例注冊登記平臺，并公示給課題組其他研究中心，促進存在相同問題的研究中心有效自查整改。按照規(guī)定時間審核整改報告，并上傳至平臺。對稽查相關(guān)紙質(zhì)文件進行存檔收納。

3 針灸病例注冊登記研究中稽查工作的思考

3. 強調(diào)質(zhì)控團隊建設(shè)

針對稽查出現(xiàn)的質(zhì)量問題，應(yīng)強調(diào)建立質(zhì)控團隊。課題組根據(jù)研究單位多少設(shè)置監(jiān)查員1～2名，各研究中心設(shè)置自查負(fù)責(zé)人至少1名。項目組可設(shè)置專職稽查工作人員，可根據(jù)稽查任務(wù)邀請針灸臨床專家現(xiàn)場檢查針刺操作過程、臨床流行病學(xué)專家檢查研究方案執(zhí)行情況，邀請數(shù)據(jù)管理方面專業(yè)人員檢查采集數(shù)據(jù)情況[33-34]。

3.2 完善質(zhì)控計劃設(shè)計

各研究中心應(yīng)在研究前制定完善質(zhì)控計劃。質(zhì)控計劃應(yīng)包括：質(zhì)控人員設(shè)置、質(zhì)控時間的確定及依據(jù)、質(zhì)控清單、質(zhì)控培訓(xùn)，合格質(zhì)控人員的考核標(biāo)準(zhǔn)，自查、監(jiān)查、稽查的計劃，質(zhì)量控制的考核標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控會議的時間安排及制定依據(jù)。

3.3 提高平臺質(zhì)控效率

真實世界研究的先進性得益于功能強大的數(shù)據(jù)采集平臺支撐。科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展伴隨著研究的逐步深入，質(zhì)量控制工作的實際需求結(jié)合其他注冊登記研究平臺先進質(zhì)控經(jīng)驗的借鑒，推進注冊登記研究平臺質(zhì)量控制功能的持續(xù)研發(fā)，必將有力地提升質(zhì)控工作的效率與質(zhì)量[35]。質(zhì)控團隊可借助注冊登記平臺，實時實現(xiàn)質(zhì)控任務(wù)的布置及質(zhì)控要求的傳達(dá)，更新監(jiān)查、稽查通知，完成線上質(zhì)控培訓(xùn)等功能。

大數(shù)據(jù)時代下，人工智能技術(shù)的普及為開展大規(guī)模真實世界研究提供了前所未有的技術(shù)環(huán)境[36]。適應(yīng)針灸病例注冊登記研究豐富且復(fù)雜的數(shù)據(jù)特點，借助現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)開展質(zhì)量控制工作，將是未來真實世界針灸病例注冊登記研究質(zhì)量控制工作的新方向。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）