新生兒呼吸窘迫綜合征的防治進(jìn)展

郭少楨

摘要：新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）是新生兒呼吸系統(tǒng)疾病中常見的一類，為肺表面活性物質(zhì)缺乏所致，多發(fā)于早產(chǎn)兒，亦可發(fā)生于其他病理因素導(dǎo)致的PS缺乏，臨床癥狀以生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭。隨著醫(yī)療水平的提高及危重癥產(chǎn)婦的增多，該病發(fā)生率逐年增高。NRDS作為新生兒呼吸衰竭和死亡的最常見原因之一，對(duì)其采取及時(shí)有效地預(yù)防和治療就凸顯重大的意義。本文旨在通過查閱近幾年來國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)資料，論述新生兒呼吸窘迫綜合征的防治進(jìn)展，更深入了解NRDS， 從而更好地預(yù)防及治療，降低發(fā)生率，減少并發(fā)癥，提高生存治療量，期望能為今后對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征的防治提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：新生兒，新生兒呼吸窘迫綜合征，預(yù)防，治療

新生兒呼吸窘迫綜合征是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的一類，因肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的肺表面活性物質(zhì)下降所致，出生后出現(xiàn)進(jìn)行性加重呼吸困難、青紫和呼吸衰竭，從而導(dǎo)致患兒死亡[1]。隨著圍生期醫(yī)療技術(shù)水平的提高，患有NRDS的早產(chǎn)兒的存活率也得以提升，但隨著機(jī)械通氣及高濃度氧療的應(yīng)用，支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，由于BPD患兒需要長(zhǎng)期氧療，住院時(shí)間長(zhǎng)，易出現(xiàn)反復(fù)感染、喂養(yǎng)困難及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等問題，其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后均不理想.故如何改善早產(chǎn)兒新生兒呼吸窘迫綜合征并降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率仍是國(guó)內(nèi)外新生兒領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。近年來，新生兒呼吸窘迫綜合征產(chǎn)前預(yù)防和產(chǎn)后治療的研究取得了一些進(jìn)展，顯著降低了新生兒的死亡率，并防止繼發(fā)病癥的發(fā)生，提高了患兒的生存質(zhì)量。

1 病因、發(fā)病機(jī)制

新生兒RDS病因較多，包括早產(chǎn)、糖尿病母親、剖宮產(chǎn)嬰兒、圍產(chǎn)期窒息、PS蛋白缺陷等原因均有關(guān)系，可直接或間接引起PS分泌不足，導(dǎo)致新生兒RDS。

1.1早產(chǎn)兒 早產(chǎn)兒肺發(fā)育未成熟合并PS分泌不足。胎齡小于35周的早產(chǎn)兒易發(fā)生RDS。

1.2糖尿病母親新生兒 母親患有糖尿病時(shí)，胎兒胰島素分泌相應(yīng)增多，胰島素可抑制糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素能刺激PS的合成分泌，因此，糖尿病母親新生兒易發(fā)生RDS。

1.3剖宮產(chǎn)嬰兒 在分娩未啟動(dòng)之前行剖宮產(chǎn)，因未經(jīng)正常宮縮，兒茶酚胺和腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)激反應(yīng)較弱，PS合成分泌較少，亦可發(fā)生RDS。

1.4圍產(chǎn)期窒息 缺氧、酸中毒、低灌注可導(dǎo)致急性肺損傷，抑制肺II型上皮細(xì)胞產(chǎn)生PS。

1.5 PS蛋白缺陷：研究顯示PS蛋白B或C基因缺陷或突變，導(dǎo)致PS功能障礙，繼而發(fā)生新生兒RDS[2]。

2、產(chǎn)前管理

2.1 RDS的防治應(yīng)從新生兒出生前開始，對(duì)具有發(fā)生RDS高危因素的新生兒應(yīng)在具備相應(yīng)救治技術(shù)的圍產(chǎn)中心診治，確保能夠使新生兒穩(wěn)定、安全地從胎兒到新生兒過渡，減少新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 給有可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦使用皮質(zhì)類固醇可以降低早產(chǎn)兒NRD的發(fā)病率和死亡率。

2.3氨溴索 臨床上，當(dāng)鹽酸氨溴索含量達(dá)到一定程度，就會(huì)發(fā)揮不同常規(guī)祛痰的治療效果。大劑量氨溴索能夠通過母體對(duì)胎兒發(fā)揮療效，研究發(fā)現(xiàn)在孕母產(chǎn)前靜脈滴注鹽酸氨溴索預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征，成效顯著，在使用過程中對(duì)胎兒的健康沒有造成任何影響，并指出孕周≤35周是預(yù)防該病的最佳時(shí)期[3-4]。結(jié)果表明，采用鹽酸氨溴索能夠減少新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，且能夠促進(jìn)新生兒肺部的正常發(fā)育。

3產(chǎn)后復(fù)蘇

3.1盡可能使鉗夾臍帶延遲至少60s，促進(jìn)胎盤‐胎兒輸血。延遲結(jié)扎臍帶對(duì)早產(chǎn)/低出生體重兒的近期益處是可以減少肺表面活性物質(zhì)、呼吸機(jī)的需求[5]。

3.2對(duì)存在自主呼吸者可使用面罩或鼻塞保證持續(xù)氣道正壓通氣，壓力至少6cm H2O。對(duì)于持續(xù)性呼吸暫?；蛐膭?dòng)過緩，使用20～25cm H2O峰值吸氣壓，使氣道正壓輕度肺擴(kuò)張[6]。

3.3復(fù)蘇過程中應(yīng)使用空氣氧混合器控制吸入氧氣濃度（FiO2）。<28周的早產(chǎn)兒出生后初始FiO2為0.30，28～<32周的早產(chǎn)兒出生后初始FiO2為0.21～0.30，≥32周的早產(chǎn)兒出生后初始FiO2為0.21。應(yīng)在脈搏血氧儀監(jiān)測(cè)下調(diào)整FiO2。對(duì)于出生胎齡<32周的嬰兒，應(yīng)在生后5 min內(nèi)使血氧飽和度≥ 80%和心率>100次/分鐘。因?yàn)橛醒芯勘砻鳎?00%氧氣供氧的足月新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)提高，對(duì)于早產(chǎn)兒可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病，亦可使腦血流量降低[7]。

3.4氣管插管僅用于無面罩或鼻塞CPAP的患者。對(duì)于需要插管維持生命體征穩(wěn)定的患者可給予肺表面活性物質(zhì)。

4、外源性PS的使用建議

4.1患有RDS的患兒應(yīng)使用動(dòng)物源性PS進(jìn)行治療。國(guó)外一項(xiàng)meta分析顯示，動(dòng)物源性PS與合成PS相比，前者在降低新生兒死亡率、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率、氣胸等方面效果優(yōu)于后者。

4.2預(yù)防性給藥 有研究指出，對(duì)于胎齡<28周的極早早產(chǎn)兒可采取盡早（出生后15min內(nèi)）使用PS治療，以預(yù)防NRDS發(fā)生，提高早產(chǎn)兒的存活率，降低其病死率和并發(fā)癥發(fā)生率[8]。一般來說針對(duì)母體有高危因素、產(chǎn)前未經(jīng)過促肺成熟者、胎齡<32周、出生體質(zhì)量<1500g的早產(chǎn)兒需要及時(shí)使用PS預(yù)防性治療。

4.3治療性用藥對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)呻吟、呼吸困難等癥狀的NRDS患兒應(yīng)立即給予PS治療，且越早給藥越能提高治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，在患兒發(fā)病后12h內(nèi)給藥的療效明顯優(yōu)于12h后給藥;而出生后6 h內(nèi)給藥的療效更佳[9]。這主要是由于在患兒發(fā)生NRDS后，其肺泡內(nèi)的特異性蛋白質(zhì)會(huì)溢出，從而抑制PS的活性，影響治療效果，因此越早給藥效果越好[10]。

4.4肺表面活性物質(zhì)給藥方式也在不斷變革中。①經(jīng)喉面罩給藥（laryngeal mask airway，LMA），王楓等[11]研究證實(shí)，與氣管插管-PS-拔管（INSURE）技術(shù)相比，LMA的短期臨床療效基本相當(dāng)，但其手術(shù)操作更加簡(jiǎn)單，且無需氣管插管，耐受性強(qiáng)、無需鎮(zhèn)靜等。但LMA也存在著一定的缺陷，如喉面罩體積較大，因此不適用于極低體重早產(chǎn)兒。②氣管插管滴入PS聯(lián)合呼吸機(jī)輔助通氣治療是一種傳統(tǒng)方法，但該方法可能會(huì)引起各種并發(fā)癥，如慢性肺疾病、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等。目前已被INSURE技術(shù)廣泛所取代。③氣管插管-注入PS-拔管（intubationsurfactant-extubation， INSURE）技術(shù)是目前比較廣泛且成熟的PS替代治療方法。根據(jù)相關(guān)研究表明，應(yīng)用量化INSURE策略預(yù)防治療NRDS，可有效減低其發(fā)病率、并能降低 NRDS患兒向重癥轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[12]。但是氣管插管需要使用鎮(zhèn)靜劑，可能對(duì)患兒有不良副作用，并且氣管插管可能損害喉部或氣管[13]。此外，正壓通氣和機(jī)械通氣可對(duì)早產(chǎn)兒肺部造成損害。④由于INSURE技術(shù)的缺點(diǎn)，國(guó)際提出創(chuàng)新的PS使用方法，即通過細(xì)管注入PS，主要包括低侵入性PS治療（less invasive surfactant administration， LISA）技術(shù)和微創(chuàng)PS治療（minimally invasive surfactant therapy， MIST）技術(shù)，并認(rèn)為對(duì)于有自主呼吸的患兒，LISA和MIST技術(shù)可以取代INSURE 技術(shù)[14]。與INSURE技術(shù)相比，LISA技術(shù)可以減少NRDS患兒機(jī)械通氣需求及降低相關(guān)病并發(fā)癥的發(fā)生率[15]。

5.呼吸支持

近年來隨著PS的應(yīng)用及呼吸支持技術(shù)的不斷完善，NRDS的治愈率得到了提高[16]。但隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，新生兒出生胎齡及出生體重趨于小胎齡、低體重，對(duì)新生兒呼吸支持技術(shù)提出了更高的要求，同時(shí)導(dǎo)致BPD等多種并發(fā)癥的發(fā)生率也在逐漸升高[17]。

5.1鼻持續(xù)氣道正壓通氣是被廣泛使用的無創(chuàng)通氣模式。 NCPAP的早期治療可誘導(dǎo)肺泡發(fā)育并恢復(fù)長(zhǎng)體積，出后盡早使用NCPAP可減少NRDS兒對(duì)插管需求。在NRDS早期，與NCPAP結(jié)合使用PS比單獨(dú)使用NCPAP更有效[18]。

5.2鼻間歇正壓通氣是NCPAP與呼吸機(jī)疊加呼吸相結(jié)合的無創(chuàng)呼吸輔助方法。 NIPPV在為早產(chǎn)兒提供呼吸支持和預(yù)防插管方面，比單獨(dú)使用NCPAP更有效，其可減少呼吸衰竭以及氣管插管需要[19]。在對(duì)拔管后早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，NIPPV更有效地減少了拔管失敗的發(fā)生率，并且減少了重新插管的需要，但是慢性肺病的風(fēng)險(xiǎn)沒有降低[20]。目前，NCPAP仍是首選的無創(chuàng)呼吸支持方法。在未來，非侵入性呼吸支持將會(huì)進(jìn)一步完善。神經(jīng)調(diào)節(jié)通氣輔助作為無創(chuàng)支持的新穎方法，已在臨床上成功地運(yùn)用于新生兒上。其通氣輔助的時(shí)間和程度均由患兒控制，可以更好地實(shí)現(xiàn)呼吸機(jī)與嬰兒自主呼吸的同步[21]。目前，我們對(duì)一些新的無創(chuàng)支持模式進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以明確他們的優(yōu)缺點(diǎn)。

5.3侵入性呼吸支持對(duì)患有嚴(yán)重肺部疾病的早產(chǎn)兒來說是必要的，但也被認(rèn)為是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、氣胸和BPD的原因。減少有創(chuàng)機(jī)械通氣的需要和持續(xù)時(shí)間可改善早產(chǎn)兒的結(jié)局[22]。對(duì)于需要MV的患兒，盡量短時(shí)間通氣，避免高氧血癥、低碳酸血癥和容積損傷，采用目標(biāo)潮氣量通氣實(shí)現(xiàn)[23]。近年容量目標(biāo)通氣已廣泛用于需要機(jī)械通氣的新生兒，但因其模式較新，在使用過程中存在風(fēng)險(xiǎn)。與使用壓力限制通氣模式的嬰兒相比，使用體積定向通氣模式通氣的嬰兒通氣時(shí)間降低、并發(fā)癥、死亡率都有所降低[24]。

6.支持治療

為了RDS患兒有最好的預(yù)后，需要有適當(dāng)?shù)闹С种委?，包括維持正常的體溫，適當(dāng)?shù)囊后w和營(yíng)養(yǎng)支持，處理動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和循環(huán)支持以維持足夠的血壓。

6.1溫度控制維持足月兒體溫的傳統(tǒng)方法對(duì)于未成熟兒是無效的，推薦應(yīng)用其他加熱技術(shù)。新生兒出生后立即采取各種措施減少熱損失以防止低體溫，改善存活率。建議：應(yīng)始終維持體溫為 36.5～37.5 ℃[25]。

6.2液體和營(yíng)養(yǎng)處理 目前來自隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)不足以說明水和電解質(zhì)治療在RDS和BPD病理中起了主要作用。建議：①絕大多數(shù)暖箱中的患兒應(yīng)開始靜脈給予液體每天70～80ml/kg，保持暖箱濕度>80%。②早產(chǎn)兒液體和電解質(zhì)治療應(yīng)個(gè)體化，允許每天體重?fù)p失（總損失15%）在2.5%～4%，而不是固定的規(guī)定。③鈉在患兒出生后頭幾天應(yīng)限制，仔細(xì)監(jiān)測(cè)液體和電解質(zhì)平衡，有尿后給予鈉。④應(yīng)早期通過PN給予蛋白、卡路里和脂肪，因?yàn)檫@些改善了患兒生存率。⑤應(yīng)在RDS患兒穩(wěn)定后開始少量的腸道喂養(yǎng)，因?yàn)樗s短了住院時(shí)間。

6.3血壓的維持 動(dòng)脈低血壓與早產(chǎn)兒患病率和病死率增加有關(guān)，但有較少的證據(jù)說明低血壓治療改善了臨床預(yù)后。建議應(yīng)用多普勒超聲監(jiān)測(cè)全身血流動(dòng)力學(xué)，確定低血壓機(jī)制和指導(dǎo)治療，當(dāng)有低組織灌注癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行抗低血壓治療，液體復(fù)蘇應(yīng)用生理鹽水糾正低血容量，液體復(fù)蘇如果不能滿意地改善血壓，可用多巴胺，當(dāng)最大劑量的多巴胺不能滿意地改善血壓，可用多巴酚丁胺或腎上腺素靜脈泵推，常規(guī)治療不可逆低血壓無效時(shí)，則用氫化可的松。

6.4PDA治療PDA對(duì)于RDS極早產(chǎn)兒可出現(xiàn)臨床問題。目前應(yīng)用吲哚美辛、布洛芬或外科結(jié)扎治療PDA尚沒有足夠的短期益處或改善了長(zhǎng)期效果的證據(jù)。對(duì)于無癥狀或有癥狀的PDA患兒，必須根據(jù)臨床體征和超聲檢查個(gè)體化確定藥物或外科治療效果。建議可用吲哚美辛、布洛芬或?qū)σ阴０被又委焺?dòng)脈導(dǎo)管未閉[26]。

7.總結(jié)及展望

綜上所述，經(jīng)過一代又一代醫(yī)護(hù)工作者的努力，NRDS防治已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，但隨著二、三胎政策的開放，高齡及高危產(chǎn)婦的增多，NRDS仍然是導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸衰竭的常見疾病，NRDS相關(guān)并發(fā)癥有增加的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于NRDS的治療方式的深入研究，加強(qiáng)對(duì)NRDS患兒的重視，進(jìn)一步預(yù)防和控制NRDS并發(fā)癥，是我們進(jìn)一步研究的方向。

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