安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性研究

徐 肖，周愛(ài)軍，王春鳳

（北京市昌平區(qū)醫(yī)院腫瘤一病區(qū)，北京 102200）

肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌主要是指起源于支氣管黏膜或腺體的一類肺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，小細(xì)胞肺癌患者約占肺癌患者總數(shù)的14%[1]。小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞胞質(zhì)中存在神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，可分泌組胺、激肽及5- 羥色胺等物質(zhì)。進(jìn)行支氣管鏡檢查可見(jiàn)小細(xì)胞肺癌呈顯著浸潤(rùn)生長(zhǎng)的狀態(tài)，且病變侵及范圍廣，與周圍正常組織的邊界不清晰，易引起支氣管狹窄、腫脹及充血。小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后不佳，其5 年的生存率一般低于5%。未接受任何治療的小細(xì)胞肺癌患者平均的總生存時(shí)間為2 ～4 個(gè)月[2]?；熓桥R床上治療小細(xì)胞肺癌的主要手段之一。采用一線化療方案（如鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷等）治療小細(xì)胞肺癌能在一定程度上控制患者病情的發(fā)展，延長(zhǎng)其生存期。對(duì)于采用一線化療方案進(jìn)行治療后效果不佳、對(duì)一線化療藥物出現(xiàn)獲得性耐藥或?qū)σ痪€化療藥物不耐受的患者，需采用二線化療方案對(duì)其進(jìn)行治療。本文主要是探討用安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年1 月我院收治的40 例小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查得到確診[3]；采用一線化療方案治療后失??；預(yù)計(jì)的生存時(shí)間≥3 個(gè)月；開(kāi)展本研究距采用一線化療方案進(jìn)行治療的時(shí)間超過(guò)1 個(gè)月；初次使用伊立替康和安羅替尼進(jìn)行治療；其本人（或其家屬）知曉本研究?jī)?nèi)容，并簽署了知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：存在嚴(yán)重的肝腎功能不全；合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病或其他原發(fā)性惡性腫瘤[4]；對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏；中途退出本研究或未按療程進(jìn)行治療。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為常規(guī)組（n=20）和試驗(yàn)組（n=20）。在常規(guī)組患者中，女性患者有5 例，男性患者有15 例；其平均年齡為（62.38±3.87）歲，腫瘤轉(zhuǎn)移灶的平均數(shù)量為（3.25±0.62）個(gè)。在試驗(yàn)組患者中，女性患者有6 例，男性患者有14 例；其平均年齡為（62.45±3.92）歲，腫瘤轉(zhuǎn)移灶的平均數(shù)量為（3.19±0.57）個(gè)。兩組患者的一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的專家在審核本研究?jī)?nèi)容后表示準(zhǔn)許通過(guò)。

1.2 方法

用注射用鹽酸伊立替康（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020687 ；規(guī)格：40 mg/ 支）對(duì)常規(guī)組患者進(jìn)行治療，方法是：每21 d 為1 個(gè)化療周期，在每個(gè)化療周期的第1 天和第8 天，分別為患者靜脈滴注60 mg/m2的此藥。用鹽酸安羅替尼膠囊聯(lián)合注射用鹽酸伊立替康（其用法同上）對(duì)試驗(yàn)組患者進(jìn)行治療。鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004 ；規(guī)格：12 mg/ 粒）的用法是：口服，12 mg/ 次，1 次/d，持續(xù)用藥2 周后停藥1 周為1 個(gè)治療周期。連續(xù)治療2 個(gè)周期后對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。在用藥期間對(duì)兩組患者均進(jìn)行保護(hù)胃黏膜、止吐等對(duì)癥治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的近期療效及用藥后發(fā)生不良反應(yīng)（如貧血、血小板減少、粒細(xì)胞減少、腹瀉、肝功能損害等）的情況。依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本[5]用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）評(píng)估兩組患者的近期療效。CR ：治療后患者的靶病灶消失，且該療效持續(xù)的時(shí)間超過(guò)4 周。PR ：治療后患者靶病灶的長(zhǎng)徑之和較治療前減少≥30%，且該療效持續(xù)的時(shí)間超過(guò)4 周。SD ：治療后患者靶病灶的長(zhǎng)徑之和較治療前減少＜30%、增加＜20%，且該療效持續(xù)的時(shí)間超過(guò)4 周。PD ：治療后患者靶病灶的長(zhǎng)徑之和較治療前增加≥20%。（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%=疾病的控制率。治療前后，比較兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平。該指標(biāo)的檢測(cè)方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的肘靜脈血2 mL，以3000 r/min 的轉(zhuǎn)速對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行10 min 的離心處理，分離出血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，檢測(cè)所用的試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒的使用說(shuō)明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后， 試驗(yàn)組患者疾病的控制率為90.00%，常規(guī)組患者疾病的控制率為60.00%，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥后，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為65.00%，常規(guī)組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為55.00%，二者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 治療前后兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的比較

治療前，兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 治療前后兩組患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的比較（ng/L，±s）

注：* 與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療前 治療后常規(guī)組（n=20） 610.23±135.62 487.60±102.15*試驗(yàn)組（n=20） 608.22±129.85 370.32±82.61*t 值 0.048 3.992 P 值 0.962 0.001

3 討論

小細(xì)胞肺癌患者約占支氣管源性肺癌患者總數(shù)的15% ～20%。小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高、進(jìn)展快、自然病程短、轉(zhuǎn)移早且廣泛、對(duì)化療和放療敏感、易復(fù)發(fā)及患者預(yù)后差等特點(diǎn)。在病情得到確診時(shí)，小細(xì)胞肺癌患者中腫瘤處于局限期的患者約占30%，其余70% 的患者腫瘤均處于廣泛期[6]。相較于其他類型的肺癌，小細(xì)胞肺癌對(duì)化療和放療更加敏感。但由于多數(shù)小細(xì)胞肺癌在得到確診時(shí)腫瘤細(xì)胞已廣泛擴(kuò)散，因此其治療的難度較大，患者的預(yù)后較差。小細(xì)胞肺癌患者的臨床表現(xiàn)與其腫瘤的體積、發(fā)生部位、類型、周圍侵犯的情況、有無(wú)并發(fā)癥及腫瘤細(xì)胞是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等存在密切的相關(guān)性[7]。多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者在患病的早期均無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，或僅有咳嗽、乏力等非特異性表現(xiàn)，其病情極易被忽視[8]。對(duì)小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行手術(shù)治療的效果較差，目前臨床上多采用放療或化療方案治療此病。采用一線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的初始反應(yīng)率較高，但多數(shù)患者會(huì)在治療后的短期內(nèi)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展的情況，故及時(shí)采用二線化療方案對(duì)其進(jìn)行治療至關(guān)重要[9]。本研究的結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者疾病的控制率高于常規(guī)組患者，其血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明，用安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的效果較好。伊立替康屬于半合成的水溶性喜樹(shù)堿類衍生物，能特異性抑制腫瘤細(xì)胞DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性，導(dǎo)致DNA 單鏈斷裂，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制和RNA 的合成，進(jìn)而可起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。腫瘤病灶內(nèi)出現(xiàn)新血管是腫瘤得以生長(zhǎng)的必要條件。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)新血管的生成，提高血管的通透性，在腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究指出，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移等與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路存在一定的相關(guān)性[10]。安羅替尼屬于小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可阻礙蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[11]。將伊立替康與安羅替尼聯(lián)合使用，能有效降低小細(xì)胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，提升患者疾病的控制率[12]。本研究的結(jié)果顯示，用藥后兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這說(shuō)明，用安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的安全性較高。但本研究存在樣本量小及研究時(shí)間短等不足，對(duì)于聯(lián)用上述兩種藥物治療小細(xì)胞肺癌的具體作用機(jī)制、有效性及安全性，還需在擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)研究時(shí)間的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步分析。

綜上所述，用安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線化療方案治療小細(xì)胞肺癌的效果較好，能降低患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，提升其疾病的控制率，且治療的安全性較高。