達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利治療2型糖尿病腎病的療效及對(duì)患者血清Cys-C、Hcy水平的影響

黃家鋒，沓世澤，歐玉玲

羅定市人民醫(yī)院內(nèi)三科，廣東 云浮 527200

糖尿病腎病是比較常見(jiàn)的一種糖尿病的并發(fā)癥，患者在早期呈現(xiàn)出于運(yùn)動(dòng)后排泄尿白蛋白率明顯提升，在中期排泄尿白蛋白率繼續(xù)提升，在后期釋放大量尿蛋白，導(dǎo)致患者血壓升高，造成較為嚴(yán)重的神經(jīng)病變或心肌病變，所以要對(duì)糖尿病腎病病患高度重視并及時(shí)給予治療[1]。糖尿病腎病在疾病控制過(guò)程中要著重管理血糖，因此選擇降糖藥物對(duì)血糖水平的穩(wěn)定進(jìn)行維持[2]。達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)，屬于一種新型的降血糖藥，在此類藥物中首個(gè)獲準(zhǔn)上市，它能夠?qū)GLT2 實(shí)施選擇性地阻斷，使近曲小管重吸收葡萄糖的概率降低，使排泄在尿液中的葡萄糖增加，從而使血糖得到有效的控制，它發(fā)揮的降糖作用不對(duì)胰島素產(chǎn)生依賴作用，能夠使糖尿病腎病患者發(fā)生低血糖的概率降低，對(duì)腎臟也有潛在的保護(hù)作用[3]。近端的腎小管S1 段為SGLT2 分布的主要區(qū)域，腎小球過(guò)濾后的90%的葡萄糖由SGLT2進(jìn)行重吸收入血，葡萄糖被SGLT2重吸收的同時(shí)鈉離子也被等分子地重吸收[4]。依那普利屬于抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶劑，能夠?qū)δI小球毛細(xì)血管承受的壓力進(jìn)行降低，使高濾過(guò)狀態(tài)被糾正，從而使腎功能的衰竭速度得以延緩[5]。血清胱抑素C(Cys-C)與同型半胱氨酸(Hcy)為目前發(fā)現(xiàn)的能有效及時(shí)地對(duì)腎功能損傷進(jìn)行反映的新指標(biāo)，可對(duì)糖尿病腎病的腎損傷狀況進(jìn)行反映?；诖?，本研究選取我院近年來(lái)治療的2 型糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，探討達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利對(duì)2 型糖尿病腎病的治療效果及對(duì)患者Cys-C、Hcy水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年12月于羅定市人民醫(yī)院內(nèi)三科治療的108 例2 型糖尿病腎病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②均符合糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③患病時(shí)間大于1 年；④糖化血紅蛋白(HbA1c)介于7.0%～10.5%；⑤尿微量白蛋白/尿肌酣(ACR)介于30～300 mg/g；⑥入組前僅對(duì)血糖進(jìn)行過(guò)干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病等慢性并發(fā)癥者；②伴有心肺功能嚴(yán)重受損者；③慢性腎小球腎炎、風(fēng)濕免疫性疾病、高血壓等繼發(fā)腎病者；④妊娠糖尿病等較為特殊的糖尿病。依據(jù)隨機(jī)單雙數(shù)法將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組54 例。聯(lián)合組患者中男性32例，女性22例；年齡25～67歲，平均(41.71±4.31)歲；病程1～5年，平均(3.03±1.17)年。對(duì)照組患者中男性33例，女性21例；年齡24～68歲，平均(41.17±4.06)歲；病程2～5年，平均(2.95±1.11)年。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用依那普利進(jìn)行治療，首先對(duì)患者實(shí)施生活方式干預(yù)，給予降尿蛋白、降脂等基本治療，然后口服依那普利(生產(chǎn)商：北京紅林制藥有限公司，規(guī)格：10 mg：6.25 mg×8 片)，1 次/d，10 mg/次。聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用達(dá)格列凈(生產(chǎn)商：阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：10 mg/片)治療，1次/d，10 mg/次。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)治療3個(gè)月后，評(píng)估兩組患者的臨床療效。(2)治療3 個(gè)月后，比較兩組患者的血壓、體質(zhì)指數(shù)(ΒMI)、空腹靜脈血糖(FΒG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，并比較兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 水平。測(cè)量所有患者的體質(zhì)量、身高，并計(jì)算ΒMI；于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集6 mL 靜脈血，選擇葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FΒG，高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，雙縮脲法檢測(cè)24 h 尿蛋白定量，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TG、TC、Cys-C及Hcy水平。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：泡沫尿消失，腎功能、尿蛋白恢復(fù)正常，24 h 尿總蛋白、24 h 尿量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)下降到正常水平；有效：臨床癥狀得到改善，有正常的腎功能，24 h 尿總蛋白、24 h尿量白蛋白、ACR 下降幅度超過(guò)50%；無(wú)效：臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、腎功能均沒(méi)有變化?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 聯(lián)合組患者的治療總有效率為94.44%，明顯高于對(duì)照組的77.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.271，P=0.012＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩 組 患 者 治 療 后 的 血 壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、TG 比較 聯(lián)合組患者治療后的收縮壓、舒張壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者的TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后的血壓、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比較(±s)

表2 兩組患者治療后的血壓、BMI、FBG、HbA1c、24 h尿蛋白定量、TC、TG比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)54 54收縮壓(mmHg)128.93±9.59 120.75±8.95 4.582 0.001舒張壓(mmHg)82.73±7.04 75.37±6.37 5.697 0.001 ΒMI(kg/m2)25.93±3.51 23.11±2.48 4.193 0.001 FΒG(mmol/L)8.32±3.06 6.44±1.75 3.919 0.001 HbA1c(%)9.71±1.98 7.60±1.58 6.121 0.001 24 h尿蛋白定量(g)1.52±0.54 0.89±0.45 6.586 0.001 TC(mmol/L)4.66±0.87 4.29±0.84 2.248 0.026 TG(mmol/L)1.85±1.59 1.82±1.16 0.112 0.911

2.3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較 治療后，兩組患者的Cys-C、Hcy 水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組患者治療后的Cys-C、Hcy 水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)54 54治療前1.72±0.83 1.73±0.79 0.064 0.949治療后1.43±0.79a 0.95±0.50a 3.773 0.001治療前34.86±17.94 35.03±17.37 0.050 0.960治療后26.25±11.73a 12.83±6.82a 7.268 0.001 Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)

3 討論

糖尿病患者中有90%左右屬于2 型糖尿病，由于疾病的不斷發(fā)展，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，這會(huì)加重腎間質(zhì)、腎小球、腎臟血管的損傷，使腎臟出現(xiàn)代謝異常，進(jìn)而發(fā)展為糖尿病腎病[8]。糖尿病腎病為常見(jiàn)的一種糖尿病并發(fā)癥，患者早期運(yùn)動(dòng)之后排泄的尿白蛋白概率明顯增加，中期排泄尿白蛋白概率持續(xù)升高，后期釋放大量尿白蛋白，導(dǎo)致患者血壓不正常，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)病變或心肌病變[9]。

依那普利是一種抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的藥劑，服用之后，能于肝臟之內(nèi)進(jìn)行水解，產(chǎn)生依那普利拉，對(duì)血管緊張素Ⅰ進(jìn)行抑制，防止其轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，使分泌醛固酮減少，腎素活性增高，進(jìn)而擴(kuò)張腎小球小動(dòng)脈，使其內(nèi)部壓力降低，緩解腎小球的高濾過(guò)狀況，降低尿蛋白量，最終至善腎功能[10]。結(jié)合使用依那普利與降糖方案是治療2型糖尿病腎病的主流方案，對(duì)緩解病情有積極作用，此病會(huì)隨著病情的發(fā)展使腎功能惡化加劇，所以在早期開展治療時(shí)必須強(qiáng)效、徹底。有文獻(xiàn)表明2 型糖尿病病患通過(guò)依那普利進(jìn)行治療之后腎功能出現(xiàn)惡化，這表明2 型糖尿病患者在治療腎病時(shí)需選擇同依那普利作用機(jī)制不相同的藥物共同使用，避免由于單一藥物的使用造成療效不顯著，或者病情惡化[11]。

達(dá)格列凈為SGLT2抑制劑的典型代表性藥物，屬于親和力較低的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，腎臟對(duì)其有較高的特異性。該藥的特異性與選擇性比較高，經(jīng)由對(duì)腎近端小管內(nèi)的重吸收葡萄糖實(shí)施阻斷，使排泄尿葡萄糖增強(qiáng)，同時(shí)可使腎小球高濾過(guò)降低以及血尿酸、體質(zhì)量、血壓降低[12]。由于達(dá)格列凈的降糖機(jī)制不是由分泌胰島素來(lái)控制血糖，并對(duì)β細(xì)胞功能有潛在的保護(hù)作用，針對(duì)降糖藥物或控制胰島素不佳的病患，這是新的選擇。達(dá)格列凈能夠?qū)GLT2 的表達(dá)實(shí)施抑制，并對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)進(jìn)行抑制，從而對(duì)重構(gòu)腎臟血管進(jìn)行抑制，實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)、糖尿病腎病發(fā)展延緩的目的。有文獻(xiàn)表明糖尿病伴發(fā)高血壓的病患使用SGLT2抑制劑能夠使血壓降低，同時(shí)心率不會(huì)增加[13]。本研究顯示，通過(guò)達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利進(jìn)行治療的病患的血壓明顯低于單獨(dú)使用依那普利進(jìn)行治療的病患，一方面，這可能是由于滲透性利尿造成尿量增加，能夠使血管內(nèi)容量降低，進(jìn)而降低血壓；另一方面可能是SGLT2 抑制劑能夠使近端小管重吸收鈉減少，排出尿納增加，進(jìn)而使血壓降低?，F(xiàn)在認(rèn)為不正常的血流動(dòng)力學(xué)與胰島素抵抗是形成白蛋白尿的基本，高濾過(guò)狀態(tài)、腎小球高壓力被胰島素抵抗加重，增加了排泄白蛋白率，除此之外，由于高血糖造成糖基化循環(huán)的白蛋白，從而濾過(guò)白蛋白增加，白蛋白在尿液中增加[14]。重吸收葡萄糖被SGLT2抑制劑抑制，對(duì)腎糖閾進(jìn)行降低進(jìn)而使排泄尿葡萄糖增加，最終降低葡萄糖水平。

Cys-C 不受腎小球?yàn)V過(guò)膜的制約，于近曲小管被完全重吸收，之后重新回到血液循環(huán)內(nèi)，血清Cys-C的濃度同濾過(guò)腎小球率為負(fù)相關(guān)關(guān)系，若輕微損傷腎小球?yàn)V過(guò)作用，Cys-C濃度就會(huì)立即提升，所以Cys-C是對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估的敏感指標(biāo)[15]。Hcy 產(chǎn)生于氨基酸代謝，代謝、排泄Hcy 的器官是腎臟，動(dòng)脈血15%左右的Hcy 由腎小球?yàn)V過(guò)之后又全部由腎小管重吸收，再于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)由轉(zhuǎn)硫基與轉(zhuǎn)甲基代謝，健康腎臟可以生產(chǎn)同腎小球?yàn)V過(guò)相等的Hcy，保證血循環(huán)Hcy 可以維持動(dòng)態(tài)平衡。相關(guān)文獻(xiàn)表明，Hcy 升高同糖尿病引發(fā)的微血管病變相關(guān)，糖尿病微血管合并癥可能是因?yàn)楦逪cy 血癥的參與，高Hcy 血癥與蛋白攝入、糖尿病、高血壓互不干擾，是影響排泄尿蛋白的重要因素[16]。本研究通過(guò)達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利進(jìn)行治療的病患的Cys-C、Hcy 明顯低于單獨(dú)使用依那普利進(jìn)行治療的病患，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這提示達(dá)格列凈可進(jìn)一步降低病患的Cys-C、Hcy水平。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利對(duì)2 型糖尿病腎病進(jìn)行治療有顯著的療效，同時(shí)可以使收縮壓、舒張壓、ΒMI、FΒG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、TC、血清Cys-C及Hcy水平得到有效的降低，值得推廣應(yīng)用。