SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI制劑治療糖尿病腎病的療效及對血清CysC、β2-MG、hs-CRP的影響

廖哲，陳威妮，陸梓華

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 珠海 519000

糖尿病腎病是糖尿病患者十分常見的微血管并發(fā)癥，主要是由于在長期高血糖的刺激下可直接影響到腎臟血流動力學(xué)、致使腎臟損傷相關(guān)，是誘發(fā)終末期腎病的重要危險(xiǎn)因素[1-2]。因此，早期治療疾病在改善預(yù)后方面占據(jù)著重要地位。血管緊張素轉(zhuǎn)換抑制劑(ACEI)是該病中的常用基礎(chǔ)藥物，主要可降低患者尿蛋白的排泄、緩解腎血管負(fù)荷等[3]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)對腎臟中葡萄糖的再吸收作用具有較好的阻斷作用，可發(fā)揮降糖效果，隨著研究的不斷進(jìn)步也發(fā)現(xiàn)，其也可產(chǎn)生降低尿蛋白等效果[4]。本研究旨在觀察SGLT-2 抑制劑聯(lián)合ACEI 在糖尿病腎病患者中的治療效果，并探討其對血清胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月至2020 年6月期間珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的80 例糖尿病腎病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》[5]中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)由相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查確診；②年齡35～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎病，或者由于惡性高血壓、心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外等所致的腎??；②伴有其余糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等；③伴有其余組織器官功能障礙、惡性腫瘤等；④近1 個月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重感染；⑤近1 個月內(nèi)口服過AECI 類藥物；⑥既往服用過達(dá)格列凈；⑦伴有精神疾病；⑧已進(jìn)展至終末期腎病。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組40 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)40 40男25(62.50)23(57.50)女15(37.50)17(42.50)年齡(歲)63.51±6.88 62.26±7.35 0.785 0.435 ΒMI(kg/m2)23.57±3.14 23.63±2.87 0.089 0.929糖尿病病程(年)7.43±2.15 7.20±2.46 0.445 0.657腎病病程(年)3.06±0.74 3.15±0.70 0.559 0.578 0.208 0.648性別

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療，包括口服降糖藥或者胰島素，積極控制血糖，控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動等。在常規(guī)基礎(chǔ)上，對照組患者采用培哚普利片(規(guī)格4 mg，廠家：天津施維雅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20034053)治療，飯前口服4 mg，1 次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片(規(guī)格10 mg，廠家：阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040)治療，10 mg/次，1 次/d，晨起口服。兩組均接受連續(xù)3個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法 (1)臨床療效：治療3個月后，參照《內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)評價，顯效：患者高血壓、水腫等癥狀消失，24 h 尿蛋白定量(24 h UAER)正常，或減少程度＞50%；有效：患者高血壓、水腫等癥狀部門好轉(zhuǎn)，24 h UAER減少程度30%～50%；無效：未滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情發(fā)生惡化；總有效率=顯效+有效。(2)臨床指標(biāo)：治療前、治療3個月后收集兩組患者的空腹靜脈血，共計(jì)8 mL，其中空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)的檢測采用ACCT-CHEK 羅康全血糖儀(羅氏公司)，糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(ΒUN)、血肌酐(SCr)的檢測均采用全自動生化分析儀，血清CysC、β2-MG、hs-CRP水平的檢測選擇酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(深圳晶美生物工程有限公司)；并留取晨6:00至次日清晨6:00的24 h尿液，記錄下24 h UAER結(jié)果。(3)不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為87.50%，明顯高于對照組的67.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.588，P=0.032＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血糖比較 治療前，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40治療前10.04±2.35 9.87±2.80 0.294 0.769治療后6.16±1.30a 7.08±1.17a 3.327 0.001治療前13.20±2.73 13.51±2.42 0.537 0.593治療后8.04±1.36a 9.22±1.41a 3.810 0.001治療前8.10±0.94 8.06±0.98 0.186 0.853治療后6.90±0.63a 7.34±0.55a 3.328 0.001 FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)

2.3 兩組患者治療前后的腎功能比較 治療前，兩組患者的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ΒUN、SCr、24 h UAER明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40治療前16.73±2.62 16.90±2.33 0.307 0.760治療后8.76±1.56a 10.08±1.74a 3.572 0.001治療前158.36±25.70 156.15±28.52 0.364 0.717治療后105.57±8.31a 122.84±9.23a 8.795 0.001治療前2.65±0.47 2.58±0.52 0.632 0.529治療后1.46±0.22a 1.95±0.30a 8.330 0.001 ΒUN(mmol/L) SCr(μmol/L) 24 h UAER(g)

2.4 兩組患者治療前后的血清CysC、β2-MG、hs-CRP 水平比較 治療前，兩組患者的血清CysC、β2-MG、hs-CRP 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清CysC、β2-MG、hs-CRP水平明顯低于治療前，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清CysC、β2-MG、hs-CRP水平比較(±s，mg/L)

表5 兩組患者治療前后的血清CysC、β2-MG、hs-CRP水平比較(±s，mg/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40治療前3.06±0.54 3.02±0.61 0.311 0.757治療后1.20±0.25a 1.76±0.34a 8.392 0.001治療前2.84±0.30 2.88±0.23 0.669 0.505治療后1.69±0.21a 2.05±0.26a 6.812 0.001治療前10.14±2.58 10.03±2.71 0.186 0.853治療后6.14±1.28a 7.60±1.33a 5.002 0.001 CysC β2-MG hs-CRP

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，略高于對照組的7.50%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.157，P=0.692＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

糖尿病腎病是一種以微血管損傷為主要表現(xiàn)的腎小球病變。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病的發(fā)病率為9.7%，而糖尿病腎病在其中的發(fā)病率可高達(dá)20%～60%[7]。隨著疾病的不斷進(jìn)展，患者可出現(xiàn)持續(xù)性的蛋白尿、水腫等，且隨著腎小球?yàn)V過率的持續(xù)降低，也會增加腎功能不全、尿毒癥的發(fā)病率，影響患者預(yù)后。

AECI 是糖尿病腎病患者較為常用的藥物類型，其中培哚普利是具有代表性的藥物之一。培哚普利對腎小球?yàn)V過膜的選擇通透性具有調(diào)節(jié)作用，可積極降低尿蛋白，對腎臟起到保護(hù)作用。但也有研究顯示，單純的使用AECI 難以有效的抑制尿微量白蛋白的持續(xù)排出，總體療效尚可提升[8]。達(dá)格列凈是目前首個被批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑，屬于一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有較好的降糖效果，尤其適用于血糖控制不佳的糖尿病患者。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈在控制血糖的同時，也兼具腎臟保護(hù)效果[9-10]。相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，達(dá)格列凈對早期糖尿病腎病患者的腎小球、腎小管功能具有較好的調(diào)節(jié)作用，療效明顯[11]。

CysC主要經(jīng)由腎小球?yàn)V過，主要作用是在近曲小管部位降解以及重吸收，對其的檢測可有效評估患者的腎小球?yàn)V過情況[12]。機(jī)體內(nèi)β2-MG 的代謝主要是經(jīng)過腎臟，在臨床診斷糖尿病腎病中具有較高的敏感度[13]。hs-CRP則是一類經(jīng)典的急性時相反應(yīng)蛋白，隨著糖尿病患者蛋白尿含量的增加，機(jī)體炎癥反應(yīng)的加劇，其水平也會隨之增加。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合達(dá)格列凈治療的患者血清CysC、β2-MG、hs-CRP 水平的降低程度更明顯，且血糖、腎功能指標(biāo)也得到明顯改善，臨床療效總有效率也高達(dá)87.50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。通過分析是由于，①達(dá)格列凈對近曲小管對葡萄糖的重吸收過程有阻斷作用，可促使葡萄糖在尿液中排泄，發(fā)揮控制血糖效果；任虎君等[14]研究中也顯示，達(dá)格列凈具有可靠的降糖效果。②達(dá)格列凈可特異性的作用于腎臟，對腎素-血管緊張素系統(tǒng)具有抑制作用，從而發(fā)揮抑制腎臟血管重構(gòu)的效果，促使微量蛋白尿排出，積極改善患者腎功能。③聯(lián)合培哚普利的降低尿蛋白效果，聯(lián)合用藥對腎臟發(fā)揮雙重保護(hù)作用，積極降低血清CysC、β2-MG的表達(dá)，且在腎臟負(fù)荷得到緩解后，機(jī)體炎癥反應(yīng)也會隨之減輕；因此聯(lián)合用藥的患者血清hs-CRP的降低程度也更明顯，有實(shí)驗(yàn)也顯示，達(dá)格列凈有助于緩解高血糖所致的血管內(nèi)皮損傷，有效控制血清CysC的分泌，并可積極緩解炎癥反應(yīng)[15]，和本研究結(jié)果有相似性。在安全性方面，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示SGLT-2 抑制劑的用藥安全性可靠。但本研究也有不足，例如所納入樣本量較少、未能持續(xù)觀察長期用藥的療效控制及安全性等，對于此部分內(nèi)容今后也將持續(xù)探討。

綜上所述，SGLT-2 抑制劑達(dá)格列凈聯(lián)合ACEI培哚普利治療糖尿病腎病患者的療效明顯，可有效降低血糖及血清CysC、β2-MG、hs-CRP水平的表達(dá)，改善腎功能，且安全性好，值得臨床推廣。