地佐辛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者免疫、應(yīng)激及認(rèn)知功能的影響

冀玲，何印斌，劉凡凡，楊舟靜

西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710000

目前腹腔鏡根治術(shù)是治療結(jié)直腸癌的常用手段，較常規(guī)開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)對患者機(jī)體創(chuàng)傷較小，但仍有大部分患者主訴術(shù)后切口疼痛及腹部隱痛，尤其以老年患者為主，其常合并慢性疾病，心血管系統(tǒng)儲備功能低，機(jī)體耐受性差，圍術(shù)期血流動力學(xué)波動大，可能增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延長住院時(shí)間[1]。而傳統(tǒng)疼痛管理模式僅重視術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果有限。近期有學(xué)者指出，超前鎮(zhèn)痛不僅可降低麻醉藥物用量，提升患者舒適感，同時(shí)可減輕患者圍術(shù)期手術(shù)應(yīng)激，改善機(jī)體免疫功能[2]。目前臨床上常用鎮(zhèn)痛藥物主要為阿片類藥物，芬太尼多見，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但不良反應(yīng)居多。地佐辛則為新型阿片類受體激動-拮抗劑，通過激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時(shí)對μ受體有雙重激動-拮抗作用，起效速度快，作用時(shí)間長，患者耐受性高，且較嗎啡、芬太尼等不良反應(yīng)少[3]?；诖耍瑸檫M(jìn)一步探討地佐辛靜脈注射輔助羅哌卡因在腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)中的作用，本研究主要分析地佐辛靜脈注射輔助羅哌卡因?qū)Ω骨荤R結(jié)腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期免疫、應(yīng)激及認(rèn)知功能的影響，旨在為腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)麻醉方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年4 月至2019 年5 月西安市人民醫(yī)院收治的100例結(jié)直腸癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；手術(shù)病理確診原發(fā)性結(jié)直腸癌；美國麻醉師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級[4]；擇期行腹腔鏡根治術(shù)；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙者；術(shù)前存在急慢性感染者；凝血功能異常者，全身血液系統(tǒng)疾病者；無法控制高血壓者；其他惡性腫瘤者；有消化性潰瘍史者；合并重度精神障礙者；有阿片類藥物長期應(yīng)用史或?qū)ζ溥^敏者；孕期或哺乳期女性；不能配合者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組各50 例。對照組中男性29 例，女性21 例；年齡26～79 歲，平均(59.6±15.4)歲；平均體質(zhì)量(64.8±10.6)kg；結(jié)腸癌28 例，直腸癌22 例；腫瘤TNM分期[5]：Ⅱ期21例，Ⅲ期29例。觀察組中男性28例，女性22 例；年齡25～78 歲，平均(65.0±14.9)歲；體質(zhì)量(60.1±11.2)kg；結(jié)腸癌27 例，直腸癌23 例；腫瘤分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期27 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法 兩組患者術(shù)前60 min 肌注阿托品0.5 mg+苯巴比妥鈉100 mg，監(jiān)測生命體征。采用相同的麻醉誘導(dǎo)方式。具體方法：靶控輸注(TCI)丙泊酚2.5～3.0 μg/mL+瑞芬太尼2.5～3.0 ng/mL+順阿曲庫銨0.25 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg，180 s 后經(jīng)口氣管插管，連接導(dǎo)管、呼吸機(jī)，行機(jī)械通氣。對照組患者切皮前10 min采用0.5%羅哌卡因(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20113446)切口浸潤麻醉，劑量20 mL。觀察組患者于切皮前5 min、術(shù)畢即刻靜脈注射40 μg/kg 地佐辛(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080329)。兩組患者術(shù)中麻醉維持：微量泵入丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，間斷注射順阿曲庫銨2～4 mg，維持雙頻指數(shù)40～55[6]。機(jī)械通氣：呼吸頻率10～14 次/min，潮氣量6～9 mL/kg，呼氧流量2～3 L/min。手術(shù)結(jié)束前30 min 靜滴10 mg 阿扎司瓊，術(shù)畢停輸全麻藥物，自主呼吸恢復(fù)后靜注阿托品0.5 mg+甲硫酸新斯的明1.0 mg，連接自控鎮(zhèn)痛泵(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，對照組患者鎮(zhèn)痛泵配方為2 μg/kg舒芬太尼+生理鹽水稀釋至100 mL，而觀察組患者為0.8 mg/kg地佐辛+生理鹽水稀釋至100 mL。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(評價(jià))方法 ①應(yīng)激指標(biāo)：記錄兩組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min(T0)、切皮時(shí)(T1)、術(shù)畢(T2)、拔管即刻(T3)、拔管后30 min(T4)平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DΒP)、心率(heart rate，HR)的變化，并采集血標(biāo)本，采用放射免疫法測定血皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)水平，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。②免疫指標(biāo)：術(shù)前、術(shù)后24 h 采集兩組患者的血標(biāo)本，采用美國貝克曼庫爾特公司Cyto FLFX型流式細(xì)胞儀測定血CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。③鎮(zhèn)痛效果：術(shù)畢3 h、8 h、12 h、24 h、48 h，采用視覺模擬評分表(Visual Analogue Scale，VAS)[7]對患者疼痛程度進(jìn)行評定，并記錄兩組術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)。④認(rèn)知功能：術(shù)前、術(shù)后3 d，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[8]對評定認(rèn)知功能，差值超過2 分視為存在早期認(rèn)知功能障礙。⑤不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)比較LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期的應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者T1～T3點(diǎn)各應(yīng)激指標(biāo)明顯上升，T4點(diǎn)降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組患者T1～T4點(diǎn)各指標(biāo)均較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者圍術(shù)期的應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者圍術(shù)期的應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

注：與T0點(diǎn)比較，aP＜0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，bP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

組別觀察組對照組例數(shù)50 50時(shí)間T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 F 時(shí)間/P 時(shí)間值F 組間/P 組間值F 交互/P 交互值MAP(mmHg)83.51±10.23 86.02±7.24ab 81.41±9.61ab 87.11±7.41ab 82.23±9.75b 83.53±9.89 96.23±7.67a 89.23±10.11a 112.32±10.25a 90.05±9.57a 152.600，0.001 49.990，0.001 24.880，0.001 HR(次/min)72.24±9.36 75.23±6.73ab 70.83±10.12ab 78.11±9.43ab 73.65±10.04b 72.32±8.97 80.02±10.02a 89.25±9.52a 106.26±12.36a 78.31±10.01a 165.700，0.001 60.341，0.001 36.001，0.001 MDA(mmol/L)4.15±0.23 5.03±0.15ab 4.61±0.21ab 5.74±0.37ab 4.61±0.42ab 4.16±0.25 5.34±0.21a 4.97±0.15a 6.27±0.22a 5.36±0.24a 673.611，0.001 287.601，0.001 28.164，0.001 Cor(nmol/L)198.23±12.23 324.26±25.31ab 300.23±30.61ab 410.26±40.13ab 301.33±30.74ab 199.41±13.01 502.23±30.41a 460.25±22.06a 525.26±26.73a 360.25±27.42a 1 796.014，0.001 1 421.011，0.001 181.800，0.001

2.2 兩組患者手術(shù)前后的免疫指標(biāo)比較 術(shù)前，兩組患者的免疫指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與術(shù)前比較，術(shù)后24 h，兩組患者的CD4+降低，CD8+升高，CD4+/CD8+降低，且觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+較對照組高，CD8+較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后的免疫指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者手術(shù)前后的免疫指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組術(shù)后24 h比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組例數(shù)50 50時(shí)間術(shù)前術(shù)后24 h t值P值術(shù)前術(shù)后24 h t值P值CD4+(%)35.21±2.97 28.15±2.25a 19.127 0.001 35.13±3.01 21.22±3.12 32.091 0.001 CD8+(%)21.23±4.22 22.71±2.61a 3.064 0.001 21.32±4.23 25.65±2.74 8.786 0.001 CD4+/CD8+1.66±0.70 1.24±0.86a 3.807 0.001 1.64±0.71 0.82±1.14 6.268 0.001

2.3 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間的VAS評分比較 觀察組患者術(shù)畢各時(shí)間點(diǎn)VAS 評分較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。觀察組患者術(shù)后48 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)為(2.41±1.02)次/人，明顯少于對照組的(4.02±0.97)次/人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.088，P＜0.01)。

表3 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間的VAS評分比較(±s)

表3 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間的VAS評分比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組F 時(shí)間/P 時(shí)間值F 時(shí)間/P 時(shí)間值F 交互/P 交互值例數(shù)50 50術(shù)畢3 h 3.16±0.38a 3.98±0.17術(shù)畢8 h 2.96±0.24a 3.71±0.21術(shù)畢12 h 2.12±0.16a 2.97±0.09 1 302.000，0.001 1 190.021，0.001 3.294，0.001術(shù)畢24 h 1.89±0.12a 2.52±0.11術(shù)畢48 h 1.23±0.41a 1.97±0.22

2.4 兩組患者手術(shù)前后的MMSE 評分及認(rèn)知障礙發(fā)生率比較 兩組患者術(shù)前MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后3 d，觀察組患者的MMSE評分較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組術(shù)后早期認(rèn)知障礙發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后的MMSE評分及認(rèn)知障礙發(fā)生率比較[±s，例(%)]

表4 兩組患者手術(shù)前后的MMSE評分及認(rèn)知障礙發(fā)生率比較[±s，例(%)]

注：與同組術(shù)前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數(shù)50 50術(shù)前28.69±0.49 28.73±0.51 0.400 0.690術(shù)后3 d 26.76±0.91a 25.18±1.05a 8.041 0.001認(rèn)知障礙發(fā)生率1(2.00)4(8.00)1.895 0.169 MMSE評分(分)

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者發(fā)生惡心、嘔吐4例，頭暈2例，發(fā)生率為12.00%；對照組發(fā)生惡心、嘔吐3 例，頭暈1 例，發(fā)生率為8.00%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.269，P=0.604＞0.05)。

3 討論

腹腔鏡根治術(shù)因具備切口小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)速度快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢逐漸推廣于結(jié)直腸癌患者的臨床治療中。但其為微創(chuàng)介入性操作，除手術(shù)切口疼痛外，有超過50%的患者主訴存在不同程度的肩部、膈下疼痛表現(xiàn)，且疼痛程度甚至超過切口疼痛[9]。早期腹腔鏡手術(shù)多采用羅哌卡因切口浸潤鎮(zhèn)痛，其存在鎮(zhèn)痛及麻醉雙重效應(yīng)，可減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，但術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不夠理想，可能出現(xiàn)蘇醒期躁動[10]。

地佐辛系苯嗎啡烷類阿片受體激動-拮抗劑，可完全激動κ受體，產(chǎn)生脊髓以下鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時(shí)對呼吸系統(tǒng)影響小，且可激動μ受體，不會產(chǎn)生依賴作用，無μ受體激動所引起的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)，可減少術(shù)后痛覺過敏，無成癮性，目前在分娩鎮(zhèn)痛、術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中均有推廣[11-12]。HIRSHMAN 等[13]表示，地佐辛用于術(shù)前鎮(zhèn)痛可顯著降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，提高血流動力學(xué)穩(wěn)定性。本研究中觀察組采用地佐辛輔助羅哌卡因鎮(zhèn)痛，對照組應(yīng)用羅哌卡因切口浸潤鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組圍術(shù)期血流動力學(xué)波動較對照組小，其應(yīng)激指標(biāo)Cor、MDA的上升幅度較對照組低，同時(shí)免疫指標(biāo)CD4+的下調(diào)幅度低于對照組，CD8+的上升幅度低于對照組，免疫抑制較對照組的患者有明顯減輕，術(shù)后不同時(shí)間患者的VAS 評分較對照組低，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對照組，說明地佐辛鎮(zhèn)痛對腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者血流動力學(xué)影響小，可減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，減輕免疫抑制反應(yīng)?？紤]到加用地佐辛，當(dāng)阿片受體與激動劑結(jié)合后，可降低脊髓背角傳導(dǎo)痛覺信號神經(jīng)元興奮性，減少神經(jīng)末梢P物質(zhì)釋放，抑制傷害性信號傳遞，降低疼痛對機(jī)體的刺激，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，起到較好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后的認(rèn)知功能評分較對照組高，說明地佐辛輔助鎮(zhèn)痛較羅哌卡因?qū)φJ(rèn)知功能的影響更小。分析此類患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌、交感神經(jīng)系統(tǒng)相互作用有關(guān)，尤其神經(jīng)系統(tǒng)非特異性炎癥反應(yīng)是造成認(rèn)知障礙發(fā)生的重要原因[14]，而輔助應(yīng)用地佐辛可抑制疼痛所致非特異性炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減少對認(rèn)知功能的影響。另外，觀察組、對照組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示加用地佐辛安全性較高。

綜上所述，地佐辛靜注輔助羅哌卡因?qū)Ω骨荤R結(jié)直腸癌根治術(shù)患者免疫功能影響小，可減輕手術(shù)應(yīng)激，鎮(zhèn)痛效果好，不會造成早期認(rèn)知功能障礙，安全性高。