大劑量甲氨蝶呤治療骨肉瘤患者出現(xiàn)嚴(yán)重消除延遲異常一例報(bào)告

陳警之 胡宇賢 李海亮 王春楠 牛曉輝 徐海榮

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，占原發(fā)骨腫瘤的11.7%，年發(fā)病率約為 2～3 / 100 萬。發(fā)病年齡多在青少年時(shí)期。好發(fā)部位在機(jī)體長管狀骨的干骺端，最常見發(fā)病部位是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次是肱骨近端。早期臨床癥狀多以局部疼痛為主，夜間痛明顯。骨端近關(guān)節(jié)處可見局部腫大，可有觸痛，硬度參差，局部皮溫較高，可見靜脈曲張，有時(shí)可觸及異常搏動(dòng)，可伴有病理性骨折出現(xiàn)。

骨肉瘤疾病常規(guī)一線化療用藥為甲氨蝶呤 ( methotrexate，MTX )、順鉑、多柔比星、異環(huán)磷酰胺。新輔助化療 + 手術(shù) + 術(shù)后化療診療方案使骨肉瘤患者 5 年生存率提高至 60%～80% ( 原來單純手術(shù)患者 5 年生存率約為10%～20%。1972 年 Jaffe 提出大劑量 MTX 加甲酰四氫葉酸解救法治療骨肉瘤有效，被認(rèn)為是骨肉瘤治療史的一大進(jìn)展。作為目前骨肉瘤化療一線用藥的 MTX 是一種干擾葉酸代謝的抗腫瘤藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸類似，能夠競爭性結(jié)合二氫葉酸還原酶，阻斷葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休o酶活性的四氫葉酸，不能提供含有甲基的嘌呤、胸腺嘧啶和蛋氨酸、絲氨酸等，影響細(xì)胞 DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)胞增殖與復(fù)制。MTX 化療藥物存在諸多常見副反應(yīng)，如肝臟毒性、腎臟毒性、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、骨髓抑制以及神經(jīng)毒性、心血管系統(tǒng)疾病等，嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者死亡。HDMTX 化療中 MTX 使用劑量為致死量，增加細(xì)胞毒作用的同時(shí)也會出現(xiàn)極為嚴(yán)重的臟器損傷及骨髓抑制等。有研究數(shù)據(jù)顯示 HDMTX 化療出現(xiàn)肝臟損傷、腎臟損傷、惡心嘔吐的發(fā)生率分別為 67.2%、28.0%、87.20%。檢索文獻(xiàn)提示MTX 延遲排泄存在不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 MTX給藥后 24 h、48 h、72 h 安全血藥濃度為 ＜ 10 μmol / L、1 μmol / L、0.1 μmol / L。目前我院 HDMTX 化療實(shí)時(shí)監(jiān)測藥物血藥濃度 ( C )：0 h C ( C0 h ) ≤ 1500 μmol / L、24 h C ( C24 h ) ≤ 5 μmol / L、48 h C ( C48 h ) ≤ 0.5 μmol / L及 72 h C ( C72 h ) ≤ 0.05 μmol / L 為相對安全范圍。反之MTX 化療出現(xiàn)排泄延遲，可能加重毒副反應(yīng)發(fā)生，甚至危及患者生命安全。有研究數(shù)據(jù)顯示 HDMTX 排泄延遲發(fā)生率約為 26.68%，部分存在嚴(yán)重排泄異常。因此常輔以全身水化堿化，亞葉酸鈣 ( CF ) 解救，預(yù)防護(hù)胃止嘔，加強(qiáng)保肝等臨床治療干預(yù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

我院經(jīng)治 1 例成人骨肉瘤患者 HDMTX 多次化療后24 h 出現(xiàn)嚴(yán)重排泄延遲合并急性肝腎損傷的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

一、一般資料

患者，女，25 歲，漢族，未婚，身高 160 cm，體重52 kg，體表面積 1.54 m。本次住院因“左股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤術(shù)后定期化療”于 2020 年 12 月 6 日入我院?；颊?2019年 11 月，無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)大腿遠(yuǎn)端疼痛，夜間痛明顯，NRS 評分：3 分，未予重視未行規(guī)范治療。2020 年1 月 17 日，患者不慎扭傷后患肢疼痛劇烈就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行局部檢查考慮“左側(cè)股骨遠(yuǎn)端病變”，建議上級醫(yī)院診治。2020 年 3 月 16 日于我院行局部病變穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理提示“參照患者年齡和骨腫瘤科提示普通骨肉瘤內(nèi)缺乏瘤骨的區(qū)域”。術(shù)前患者在我院完成 4 個(gè)周期序慣化療：MTX ( 15 g )、AP 聯(lián)合化療 ( DDP 125 mg +鹽酸多柔比星脂質(zhì)體 90 mg )、異環(huán)磷酰胺 ( 22 g )、MTX( 15 g )。2020 年 6 月 9 日，行“左股骨遠(yuǎn)端瘤段截除、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)”，術(shù)后病理提示“符合左股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤化療后表現(xiàn)”?；颊吣壳耙淹瓿尚g(shù)后 8 個(gè)周期序慣化療( 異環(huán)磷酰胺-MTX-AP 聯(lián)合化療，因術(shù)前異環(huán)磷酰胺化療后出現(xiàn)重度骨髓抑制，術(shù)后異環(huán)磷酰胺減量至 19 g，余化療方案未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，劑量同術(shù)前 )。

患者本次化療前一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，常規(guī)化驗(yàn)檢查提示大致正常范圍，排除治療前其它影響因素。2020 年 12 月 11 日，患者行 MTX 15 mg 靜脈泵入治療，泵速約為 140 ml / h，總時(shí)間約為 4 h ( MTX 總計(jì)量超過20 mg，靜脈泵入總時(shí)間調(diào)整為 6 h 內(nèi) )。MTX 靜泵結(jié)束后0 h、24 h、48 h、72 h 靜脈監(jiān)測血藥濃度。MTX 靜泵結(jié)束后 6 h 給予患者 CF 12 mg Q6 h 解救，直至 MTX 血藥濃度降至安全范圍。MTX 化療前 1 天，開始給予患者常規(guī)水化、堿化尿液、預(yù)防護(hù)胃止嘔、加強(qiáng)保肝等預(yù)處理，維持患者尿常規(guī)處于堿性狀態(tài) ( pH ＞ 7.5 )。

患者 MTX 化療當(dāng)天出現(xiàn)明顯惡心嘔吐、嚴(yán)重腹瀉等消化道反應(yīng)，MTX 0 h 血藥濃度處于安全范圍 ( C0 h =1206 μmol / L ＜ 1500 μmol / L )，給予患者水化、堿化尿液、CF 解救、加強(qiáng)護(hù)胃止嘔、止瀉補(bǔ)液等對癥支持治療?；颊?MTX 24 h 當(dāng)天出現(xiàn)顏面部連及四肢浮腫；頭面、口舌麻木；右手拘攣，伸展困難；惡心嘔吐加重，伴有腹瀉發(fā)生；精神狀態(tài)萎靡不振，后 MTX 24 h 血藥濃度嚴(yán)重高于安全范圍 ( C24 h = 218 μmol / L ＞ 5 μmol / L )?；颊叱霈F(xiàn) HDMTX 化療后嚴(yán)重排泄延遲異常，病情危重。立即給予患者生命體征監(jiān)測，急查化驗(yàn)檢查，請?？茣\展開多學(xué)科協(xié)作診治?；颊叩母喂δ艹蕠?yán)重 Ⅳ 級毒性反應(yīng)ALT 升至 972.00 U / L ( 表 1 )，腎功能出現(xiàn)明顯 Ⅱ 級毒性反應(yīng) ( 肌酐升高至 259.9 umol / L，估計(jì)腎小球?yàn)V過率由化療前 175.19 ml / min 降至 24.01 ml / min )。考慮患者出現(xiàn) HDMTX 化療后嚴(yán)重消除異常，伴發(fā)急性肝腎損傷，繼續(xù)給予患者加強(qiáng)水化，堿化尿液，加強(qiáng)保肝護(hù)腎，增強(qiáng) CF 解救計(jì)量與頻次 ( 由 CF 解救常規(guī)劑量 12 mg Q6 h調(diào)整至 200 mg Q2 h )?；颊哐寮◆陆稻徛?，一度反彈式升高，給予患者 2 次連續(xù)靜脈血液濾過治療。密切監(jiān)測患者 MTX 血藥濃度及生化等實(shí)驗(yàn)室檢查，調(diào)整臨床用藥直至患者病情穩(wěn)定，恢復(fù)正常生活，于 2021 年 1 月 8 日出院。

二、既往史

患者否認(rèn)既往肝炎史、瘧疾史、結(jié)核史；否認(rèn)高血壓史、冠心病史、糖尿病史、腦血管病史、腎病史、精神病史等。

三、肝功能 ALT、AST、GGT 變化

患者既往無急慢性肝病病史，化療前后出現(xiàn) ALT、AST、GGT 明顯改變，符合重度急性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)診療，患者化療后 1～27 天肝功能變化見表 1。

表1 患者大劑量 MTX 化療前后肝功能 ( ALT、AST、GGT ) 變化Tab.1 Changes of liver function ( ALT, AST, GGT ) before and after high-dose methotrexate chemotherapy

四、腎功能肌酐、血清尿素、尿酸、腎小球?yàn)V過率變化

患者否認(rèn)既往急慢性腎病病史，化療前患者腎功能正常，化療后出現(xiàn)明顯腎功能損傷。經(jīng)診療，患者化療后1～43 天腎功能變化見表 2。

表2 患者大劑量 MTX 化療前后腎功能 ( Cr、Urea、UA ) 變化Tab.2 Changes of renal function ( Cr, Urea, UA ) before and after high-dose methotrexate chemotherapy

五、化療期間 MTX 血藥濃度變化

HDMTX 化療治療骨肉瘤存在諸多不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，須密切監(jiān)測 MTX 0 h、24 h、48 h、72 h 血藥濃度，保證治療順利完成。本例患者 24 h 血藥濃度嚴(yán)重高于正常范圍，需調(diào)整 MTX 血藥濃度監(jiān)測頻率，直至血藥濃度降至正常范圍?；颊呋熎陂g MTX 血藥濃度變化 ( 圖 1，2 )。

圖1 患者 HDMTX 化療血藥濃度變化 ( C ) 變化Fig.1 Changes of blood concentration of HDMTX chemotherapy ( C )

討 論

一、大劑量 MTX 血藥濃度監(jiān)測意義

MTX 用于治療骨肉瘤劑量遠(yuǎn)大于常規(guī)劑量 ( ＜ 500 mg /m)，通過提高腫瘤細(xì)胞內(nèi) MTX 濃度以提高臨床療效，另一方面對機(jī)體的毒性也隨之增強(qiáng)。其毒性強(qiáng)度與細(xì)胞在超限濃度下暴露的時(shí)間顯著相關(guān)，因此，實(shí)時(shí)密切監(jiān)測大劑量 MTX 化療時(shí)血藥濃度很重要。MTX 24 h 血藥濃度監(jiān)測存在特殊意義，可早期識別患者排泄延遲風(fēng)險(xiǎn)，盡早實(shí)施個(gè)體化解救方案。有研究回顧 3515 例骨肉瘤患者大劑量 MTX 化療后 C24 h 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) C24 h ≥ 5 μmol / L 患者C72 h 未達(dá)標(biāo)率超過 70%。同時(shí) C24 h 與 MTX 血藥濃度達(dá)標(biāo)所需時(shí)間呈正相關(guān)。不同患者之間、同一患者不同次 MTX 化療期間存在清除不穩(wěn)定性，與本案例存在一致性。因此 DH-MTX 用藥期間血藥濃度實(shí)時(shí)監(jiān)測很重要。同時(shí)有文獻(xiàn)提出，Cmax 與組織學(xué)良好反應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性，Cmax 控制在 1000～1500 μmol / L 可能有助于實(shí)現(xiàn)更有效的臨床預(yù)后。

二、尿量、尿液 pH、水化堿化

MTX 及其代謝產(chǎn)物，化學(xué)性質(zhì)為酸性，主要通過腎臟排泄，因此存在誘發(fā)腎功能損傷導(dǎo)致急性腎衰竭可能。HDMTX 化療需要充足水化、堿化尿液、監(jiān)測 MTX 血藥濃度。HDMTX 化療對于患者尿量和尿液 pH 值有嚴(yán)格要求。對于成年人，HDMTX 輸注期間要求液體平衡，尿量每日至少 2000～3000 ml / m，尿量每日 ＜ 2000 ml / m會明顯減少 MTX 排泄。專家共識推薦的要求是尿液 pH值在 7.5～8.0，水化液體總量每日 2500～3500 ml / m，MTX 靜滴前 12 h 開始水化。有研究表明尿 pH 值從 5.0增加至 7.0 時(shí)，MTX 在尿液中的溶解度提高 20 倍。本例大劑量 MTX 化療前 1 天，給予患者約 2600 ml 水化堿化預(yù)處理，使用碳酸氫鈉靜脈聯(lián)合口服進(jìn)行堿化尿液。MTX化療前患者尿常規(guī) pH 值為 8.5。MTX 化療 0 h 給予患者約3500 ml 水化堿化液體預(yù)防性處理，但尿常規(guī) pH 值從 8.5下降至 7.5，并且出現(xiàn)隱血陽性?；颊?MTX 化療后第 1 天繼續(xù)給予常規(guī)水化堿化治療，患者 MTX 化療 24 h 血藥濃度為 218 μmol / L，出現(xiàn)嚴(yán)重排泄延遲異常。該患者 MTX化療前水化時(shí)間滿足要求，但液體量低于專家共識要求，尿液堿化符合規(guī)定；MTX 化療 0 h 水化時(shí)間、液體量及尿量均符合要求，但尿常規(guī) pH 值出現(xiàn)下降 ( 雖然最低值 ≥7.5 ) 伴潛血陽性，未取得關(guān)注，給予加強(qiáng)對癥處理，可能是引起 MTX 嚴(yán)重排泄異常的原因之一。因此，結(jié)合患者尿液 pH、MTX 血藥濃度，加強(qiáng)水化堿化對于預(yù)防 MTX 排泄延遲存在重要意義。

圖2 患者 HDMTX 化療血藥濃度變化 ( C ) 變化Fig.2 Changes of blood concentration of HDMTX chemotherapy ( C )

三、大劑量 MTX 化療的 CF 解救

MTX 與二氫葉酸還原酶結(jié)合后能夠阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸。甲酰四氫葉酸鈣，也稱 CF，是四氫葉酸的類似物，其進(jìn)入體內(nèi)后會轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘膩喖谆臍淙~酸和 N10-甲烯四氫葉酸。因此外源性給予亞葉酸鈣，可以越過 MTX 所阻斷的生化環(huán)節(jié)，使正常的 DNA 及蛋白質(zhì)生化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，從而起到解救細(xì)胞的作用。水化堿化及 CF 的應(yīng)用使 HD-MTX 產(chǎn)生的嚴(yán)重毒性反應(yīng)從 10% 下降到 1% 或更低。本例 MTX 化療后 6 h，給予成人 CF 常規(guī)劑量 12 mg Q6 h 肌注預(yù)防解救。患者 MTX 24 h 血藥濃度為 218 μmol / L，出現(xiàn)嚴(yán)重消除延遲異常，給予患者加強(qiáng) CF 解救治療，調(diào)整劑量及頻次為 200 mg 靜滴 Q2 h，血藥濃度監(jiān)測頻率調(diào)整為 Q12 h 并聯(lián)合靜脈血濾。患者M(jìn)TX 156 h 血藥濃度下降至 0.978 μmol / L，調(diào)整 CF 劑量及頻次為 100 mg 靜滴 Q4 h?；颊?MTX 180 h 血藥濃度回升至 1.289 μmol / L，伴有血肌酐反彈式增長，上調(diào) CF劑量及頻次為 100 mg 靜滴 Q2 h 繼續(xù)解救處理。待患者M(jìn)TX 360 h 血藥濃度為 0.120 μmol / L，調(diào)整 CF 劑量及頻次為 100 mg 靜滴 Q4 直至血藥濃度下降至安全范圍 ( Cmtx 528 h = 0.042 μmol / L ＜ 0.05 μmol / L )。結(jié)合患者血藥濃度變化，及時(shí)調(diào)整 CF 劑量，加強(qiáng)水化堿化處理是大劑量MTX 化療后消除延遲異常解救成功的首要原因。密切監(jiān)測患者 MTX 血藥濃度變化趨勢，解救過程中存在濃度反彈式回升可能。另有文獻(xiàn)提出 CF 的解救時(shí)機(jī)對腫瘤預(yù)后有關(guān)，目前國內(nèi)外針對 CF 解救時(shí)間采取推遲和減少劑量的趨勢，但對于 CF 解救推遲的時(shí)機(jī)仍存在爭議。目前我國對 MTX 的監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)、參考濃度標(biāo)準(zhǔn)、CF 開始解救時(shí)間和停止解救標(biāo)準(zhǔn)等方面尚未完全統(tǒng)一。

四、血液透析對于 HDMTX 化療出現(xiàn)急性腎損傷的意義

MTX 在肝中羥基化形成 7-OH MTX，經(jīng)腎代謝消除，7-OH MTX 較藥物原型溶解度小，易結(jié)晶沉淀于腎，是引起 MTX 腎臟毒性主要原因。當(dāng)發(fā)生腎毒性后，MTX 會出現(xiàn)排泄延遲，提高 MTX 血藥濃度，同時(shí)也會增加其它藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，嚴(yán)重時(shí)威脅生命安全，形成惡性循環(huán)。使用腎臟替代方式解救 MTX 中毒，包括血液透析、血液灌注、腹膜透析、血漿置換、血液濾過等多種方式。各種透析方式存在并發(fā)癥包括導(dǎo)管出口位置的出血、貧血、血小板減少、低鉀血癥、嚴(yán)重的低磷血癥以及發(fā)生心臟驟停的可能。本例患者 MTX 血藥濃度 36 h 為180.8 μmol / L；肝功能：ALT：745.00 U / L，AST：273 U / L，GGT：88 U / L；腎功能：肌酐：300.9 μmol / L，血清尿素：10.34 mmol / L，尿酸：462 μmol / L。給予患者連續(xù)靜脈血濾濾過治療。第一次血濾結(jié)束后復(fù)查 MTX 84 h 為14.4 μmol / L；肝功能：ALT 下降至 306.80 U / L，AST 下降至 45.35 U / L，GGT 上升為 156.0 U / L；腎功能：肌酐下降至 175.7 μmol / L，血清尿素下降至 3.96 mmol / L，尿酸下降至 138.1 μmol / L?；颊?MTX 108 h 為 9.82 μmol / L，處于持續(xù)下降狀態(tài)，但肌酐上升至 272.8 μmol / L，血清尿素回升至 7.32 mmol / L，尿酸回升至 193 μmol / L，繼續(xù)給予第 2 次靜脈血濾濾過治療?；颊?MTX 168 h為 0.955 μmol / L；ALT 下降至 93.17 U / L，AST 下降至 15.20 U / L，GGT 為 169 U / L；腎功能：肌酐下降至106.8 μmol / L，血清尿素下降至 3.43 mmol / L，尿酸下降至 60.1 μmol / L，結(jié)束第 2 次血濾治療。繼續(xù)給予 CF 解救，加強(qiáng)水化堿化，保肝護(hù)腎等對癥支持治療。血濾濾過腎臟替代治療對于 MTX 延遲代謝處理存在重要臨床意義，本例未出現(xiàn)血濾不良反應(yīng)。

五、患者臨床癥狀可作為 HDMTX 延遲代謝的預(yù)警提示

患者 MTX 化療當(dāng)天出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐，腹瀉等消化道反應(yīng)，同時(shí)伴發(fā)面部口舌麻木，右手麻木拘攣，伸展困難；面部及四肢浮腫。精神狀態(tài)逐漸萎靡?；颊呒韧?MTX化療未出現(xiàn)上述臨床癥狀，故可提示臨床伴發(fā)上述情況，需警惕 MTX 血藥濃度，是否存在消除延遲異常，需加以臨床干預(yù)。有文獻(xiàn)稱嘔吐是 MTX 延遲排泄的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，對于嚴(yán)重嘔吐的患者需警惕 MTX 血藥濃度，臨床可增加化療止吐藥的劑量緩解癥狀。

六、藥物聯(lián)合作用影響 HDMTX 延遲代謝

HDMTX 化療聯(lián)合應(yīng)用其它藥物可能影響其正常排泄，例如抗生素、非甾體抗炎藥物、質(zhì)子泵抑制劑 ( PPI )等。美國食品藥品管理局 ( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA ) 曾發(fā)布聲明稱 PPI 與 MTX 聯(lián)用可能導(dǎo)致 MTX 血藥濃度升高，增加 MTX 延遲代謝和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并建議“對正在使用 PPI 制劑的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用HD-MTX”。目前認(rèn)為具體機(jī)制是 PPI 阻斷腎臟 H-K-ATP 酶，阻斷 MTX 轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，減少 MTX 向尿液轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致藥物代謝延遲。本例既往 HDMTX 化療均使用了質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑預(yù)防護(hù)胃治療，結(jié)合臨床實(shí)踐，PPI延遲 HDMTX 代謝的確定性有待印證，但值得臨床注意。

七、大劑量 MTX 化療中毒后出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥

患者既往否認(rèn)高血壓、冠心病等循環(huán)系統(tǒng)疾病，化療前患者生命體征平穩(wěn) ( 心率，血壓，脈搏，呼吸，體溫 )，常規(guī)檢查心電圖心臟彩超及心肌酶均提示正常范圍。本次化療期間患者多次出現(xiàn)胸悶氣短，呼吸不暢等不適，給予患者監(jiān)測生命體征變化，吸氧，減緩藥物靜脈滴注速度等常規(guī)處理后臨床癥狀好轉(zhuǎn)?；颊?HDMTX 化療后 C24 h 出現(xiàn)消除延遲異常，心率、脈搏、呼吸及體溫均在正常水平，動(dòng)態(tài)監(jiān)測心肌酶 BNP 最高 459.2 pg / ml ( 正常范圍：＜ 100 pg / ml )，TNT 最高 0.058 ng / ml ( 正常范圍 ＜ 0.014 ng / ml )，Mb、CK 及 CK-Mb 均在正常范圍。后期患者血壓逐漸升高，收縮壓最高 160 mm Hg，舒張壓最高 120 mmg Hg，心血管?？茣\給予對癥治療后收縮壓降至 132 mm Hg，舒張壓降至 90 mmg Hg 水平?；颊邚?fù)查心電圖及心臟彩超提示未見異常。有文獻(xiàn)報(bào)道 HDMTX 化療出現(xiàn)中毒事件成功解救后出現(xiàn)了繼發(fā)性高血壓的并發(fā)癥。同時(shí)案例報(bào)道 HDMTX 化療后出現(xiàn)心功能衰竭致死亡 1 例。本例患者 HDMTX 化療后同樣也出現(xiàn)了繼發(fā)性高血壓，排除心臟器質(zhì)性病變，考慮不除外循環(huán)系統(tǒng)功能性改變及腎性因素可能，但具體機(jī)制尚且不明確。目前有關(guān) HDMTX 化療出現(xiàn)心臟毒性甚至誘發(fā)心功能衰竭報(bào)道極少，有待進(jìn)一步研究。

總之，大劑量 MTX 治療骨肉瘤疾病可提高患者生存率，但由于個(gè)體差異及多種危險(xiǎn)因素的影響，MTX 排泄延遲會加重不良反應(yīng)事件的發(fā)生，從而嚴(yán)重影響臨床療效?；熐邦A(yù)處理、化療中充分水化、堿化尿液、輔助CF 解救、監(jiān)測 MTX 血藥濃度及其它實(shí)驗(yàn)室檢查等盡可能降低 MTX 延遲排泄的發(fā)生。同時(shí)多學(xué)科交叉協(xié)作是目前患者受益的重要途徑，這對臨床醫(yī)師的全科專業(yè)技能水平存在更高要求。