TGFβR2與MSI在結(jié)直腸癌中的相關(guān)性及臨床病理學(xué)意義

張楚悅，危群，楊裔堅(jiān)，錢程，付必莽，謝楠，魏雷，李春滿，蘇瑩珍

1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，昆明 650032；2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，昆明 650032；3昆明學(xué)院醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生教研室，昆明 650214

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是發(fā)生于大腸黏膜上皮和腺體的惡性腫瘤，大多數(shù)呈散發(fā)性[1-2]，僅少數(shù)有遺傳背景，其中遺傳性非息肉病性大腸癌[又稱林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)]占CRC的3%～5%，90%以上的LS和10%～15%的散發(fā)性CRC與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)有關(guān)[3]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β Ⅱ型受體(transforming growth factor β receptor Ⅱ，TGFβR2)基因位于人染色體3p22，含有6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子，編碼蛋白分子量為70～80 kD，由567個(gè)氨基酸組成屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體家族[4]。TGFβR2在CRC中表達(dá)缺失或下降可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且90%以上的TGFβR2突變發(fā)生在MSI CRC中[4]。本研究探討CRC中TGFβR2表達(dá)與MSI的關(guān)系，分析兩者與CRC臨床病理參數(shù)的相關(guān)性，以期為獲得可用于CRC早期診斷、治療及病情評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)，為探尋CRC靶向治療及免疫檢查點(diǎn)治療的新靶點(diǎn)提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年1月1日－9月30日于昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受結(jié)直腸癌根治性手術(shù)的184例CRC患者的CRC組織(原發(fā)病灶組織)及癌旁組織(結(jié)腸癌切緣距離腫瘤≥10 cm、中高位直腸癌遠(yuǎn)端切緣距離腫瘤≥5 cm、低位直腸癌遠(yuǎn)端切緣距離腫瘤≥2 cm)，其中，結(jié)腸包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前未接受放療、化療等任何治療；臨床資料和組織病理學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌；手術(shù)未達(dá)到R0切除；術(shù)中淋巴結(jié)清掃不足12個(gè)。CRC患者各項(xiàng)病理資料(包括性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤最大直徑、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、TNM分期、組織病理類型、腫瘤浸潤(rùn)深度、是否有脈管內(nèi)癌栓、腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科提供。病理分期標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)(2017年第八版)確定。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 主要試劑及儀器 MLH1(M AB-0838)、M S H 2(M A B-0 8 3 6)、M S H 6(M A B-0 8 3 1)、PMS2(MAB-0656)抗體及羊抗小鼠/兔IgG聚合物二抗購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司；兔抗TGFβR2抗體(ab270440)購(gòu)自英國(guó)Abcam公司；DNA提取試劑盒(TSP201-200)購(gòu)自北京擎科生物科技有限公司；反轉(zhuǎn)錄試劑盒EntiLinkTM1st Strand cDNA Synthesis Kit購(gòu)自上海翊圣生物科技有限公司；EnTurboTMSYBR Green PCR SuperMix試劑盒購(gòu)自武漢ELK Biotechnology公司。組織切片處理機(jī)購(gòu)自德國(guó)Leica公司；倒置顯微鏡IX53購(gòu)自日本Olympus公司；PCR儀購(gòu)自杭州朗基科學(xué)儀器有限公司；StepOneTMqRT-PCR儀購(gòu)自美國(guó)Life Technologies公司。

1.3 免疫組化染色(IHC)檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)蛋白和TGFβR2蛋白的表達(dá)情況 取CRC組織和癌旁組織，加入10%多聚甲醛溶液固定12～24 h，經(jīng)脫水、透明、石蠟包埋制成石蠟塊，切片后脫蠟和復(fù)水，EDTA法進(jìn)行抗原修復(fù)，30%過(guò)氧化氫室溫孵育15 min阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；滴加MLH1(1:250)、MSH2(1:250)、MSH6(1:250)、PMS2(1:250)一抗，于37 ℃恒溫箱中孵育1h；滴加即用型羊抗小鼠/兔IgG聚合物二抗，于37 ℃恒溫箱中孵育0.5 h，DAB顯色0.5～1 min后復(fù)染，中性樹(shù)膠封片。顯微鏡下觀察MMR蛋白和TGFβR2蛋白的表達(dá)情況。MMR蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其中4種MMR蛋白均表達(dá)提示為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(microsatellite instability low-frequency，MSI-L)/微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)，1種或多種MMR蛋白表達(dá)缺失提示為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability high-frequency，MSI-H)，陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]。依據(jù)IHC檢測(cè)結(jié)果，將184例CRC患者分為MSI-H組與MSI-L/MSS組，比較兩組的臨床病理參數(shù)。

1.4 多重?zé)晒釶CR毛細(xì)管電泳法(CE)檢測(cè)MSI 采用動(dòng)物DNA提取試劑盒(TSP201-200)提取CRC組織和癌旁組織DNA，5'端合成5/6-羥基熒光素(FAM)引物，R引物合成PAGE引物，DNA樣品稀釋后作為PCR模板，以2×TSINGKE Master Mix (blue)進(jìn)行擴(kuò)增，將擴(kuò)增后的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳(電壓300 V，時(shí)間12 min)，獲取鑒定膠圖，加水稀釋至毛細(xì)管電泳所需濃度后行毛細(xì)管檢測(cè)，收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)檢測(cè)TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量 提取CRC組織和癌旁組織總RNA，按照反轉(zhuǎn)錄試劑盒EntiLinkTM1st Strand cDNA Synthesis Kit說(shuō)明書步驟合成cDNA，使用EnTurboTMSYBR Green PCR SuperMix試劑盒進(jìn)行擴(kuò)增，每個(gè)樣品設(shè)置3個(gè)復(fù)孔。反應(yīng)條件：95 ℃預(yù)變性30 s；95 ℃變性10 s，60 ℃退火20 s，72 ℃延伸20 s，共40個(gè)循環(huán)。以GAPDH為內(nèi)參，采用2–ΔΔCt法計(jì)算TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量。引物序列如表1所示。

表1 qRT-PCR引物序列Tab.1 Primer sequence of qRT-PCR

1.6 IHC與CE檢測(cè)MSI結(jié)果的一致性分析 采用Kappa一致性檢驗(yàn)分析IHC與CE檢測(cè)MSI結(jié)果的一致性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，經(jīng)大樣本正態(tài)性檢驗(yàn)，TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量不服從正態(tài)分布，其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系分析采用配對(duì)樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；TGFβR2mRNA在MSI-H組和MSI-L/MSS組中的表達(dá)分析采用Wilcoxon符號(hào)兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；TGFβR2mRNA在CRC組織和癌旁組織中的表達(dá)分析采用配對(duì)樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CRC組織及癌旁組織樣本的MSI狀態(tài) CE檢測(cè)結(jié)果顯示，184例CRC組織樣本中，152例(82.6%，152/184)為MSI-L/MSS，表現(xiàn)為只有一個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定(MSI-L)，或無(wú)不穩(wěn)定位點(diǎn)(MSS)；32例(17.4%，32/184)為MSI-H，表現(xiàn)為兩個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定(圖1、表2)。

IHC檢測(cè)結(jié)果顯示，4種MMR蛋白陽(yáng)性反應(yīng)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核，為棕黃色或棕褐色顆粒。184例CRC組織樣本中，154例(83.7%，154/184)為MSI-L/MSS，表現(xiàn)為4種MMR蛋白均表達(dá)；30例(16.3%，30/184)為MSI-H，表現(xiàn)為1種或多種MMR蛋白表達(dá)缺失(圖1、表2)。

圖1 CE與IHC檢測(cè)CRC組織中MSI的狀態(tài)Fig.1 CE and IHC detect MSI status in CRC organization

2.2 CE與IHC檢測(cè)MSI結(jié)果的一致性 Kappa檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Kappa一致性系數(shù)為0.922(P<0.001)，拒絕接受零假設(shè)，CE與IHC檢測(cè)MSI的主體結(jié)果存在高度一致性(表2)。

表2 CE和IHC檢測(cè)MSI結(jié)果的一致性分析Tab.2 Consistency analysis of MSI results detected by CE and IHC

2.3 MSI-H組與MSI-L/MSS組CRC患者臨床病理參數(shù)比較 依據(jù)IHC檢測(cè)結(jié)果，將184例CRC患者分為MSI-H組(n=30)與MSI-L/MSS組(n=154)，MSI-H多發(fā)生于結(jié)腸、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期Ⅰ－Ⅱ期的CRC，MSI-L/MSS多發(fā)生于高、中分化的CRC(P<0.05，表3)。

表3 MSI-H組與MSI-L/MSS組CRC患者臨床病理參數(shù)比較[例(%)]Tab.3 Comparison of clinicopathological parameters of CRC patients between MSI-H group and MSI-L/MSS group [n(%)]

2.4 TGFβR2蛋白在CRC組織中的表達(dá)情況 IHC檢測(cè)結(jié)果顯示，TGFβR2蛋白陽(yáng)性反應(yīng)產(chǎn)物定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，顏色為棕褐或棕黃色，在細(xì)胞膜上呈線狀，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈彌漫狀。TGFβR2蛋白在CRC組織中低表達(dá)或不表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率為27.7%(51/184)；在癌旁組織中高表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率為85.9%(158/184)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖2)。

圖2 TGFβR2蛋白在CRC組織中的表達(dá)情況(IHC ×200)Fig.2 Expression of TGFβR2 protein in CRC tissues (IHC ×200)

2.5TGFβR2基因突變與MSI的關(guān)系 30例MSI-H CRC組織中，28例(93.3%，28/30)TGFβR2蛋白表達(dá)缺失；154例MSI-L/MSS CRC組織中，23例(14.9%，23/154)TGFβR2蛋白表達(dá)缺失。TGFβR2基因在MSI-H CRC組織中的突變率高于MSI-L/MSS CRC組織(χ2=77.028，P<0.01)。

2.6TGFβR2mRNA在CRC組織中的表達(dá)情況qRT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，MSI-H組TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量高于MSI-L/MSS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.93±0.36vs. 4.47±1.31，Z=–4.782，P<0.01，圖3A)；癌旁組織中TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量高于CRC組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.38±0.82vs.4.76±1.63，Z=–11.763，P<0.01，圖3B)。

圖3 TGFβR2 mRNA在CRC組織中的表達(dá)情況Fig.3 Expression of TGFβR2 mRNA in CRC tissues

2.7TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量與臨床病理參數(shù)的關(guān)系TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量在無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ－Ⅱ期的CRC組織中較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 TGFβR2 mRNA相對(duì)表達(dá)量與CRC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s)Tab.4 Relationship bet ween TGFβR2 mRNA and clinicopathological parameters of CRC patients (±s)

表4 TGFβR2 mRNA相對(duì)表達(dá)量與CRC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s)Tab.4 Relationship bet ween TGFβR2 mRNA and clinicopathological parameters of CRC patients (±s)

臨床病理參數(shù) 構(gòu)成[例(%)] TGFβR2 mRNA Z P性別 –0.196 0.845男101(54.9) 5.10±1.63女83(45.1) 4.96±1.91年齡(歲) –0.607 0.544<60 64(34.8) 4.96±1.91≥60 120(65.2) 5.08±1.68腫瘤部位 –6.472 0.000結(jié)腸 101(54.9) 5.76±1.53直腸 83(45.1) 4.15±1.62腫瘤最大直徑(cm) –0.849 0.396<5 115(62.5) 4.94±1.68≥5 69(37.5) 5.20±1.89分化程度 –1.653 0.098高、中分化 138(75.0) 5.11±1.47低分化 46(25.0) 4.81±2.45淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 –9.415 0.000陽(yáng)性 77(41.8) 3.67±1.53陰性 107(58.2) 6.02±1.16 TNM分期 –9.290 0.000Ⅰ－Ⅱ 108(58.7) 5.99±1.19Ⅲ－Ⅳ 76(41.3) 3.68±1.54

3 討 論

微衛(wèi)星DNA廣泛分布于原核及真核生物基因組中，最主要的特征是突變率非常低，可作為衡量基因組穩(wěn)定性的良好標(biāo)志物。MMR系統(tǒng)出現(xiàn)異常會(huì)引起錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)，使微衛(wèi)星的復(fù)制錯(cuò)誤無(wú)法及時(shí)糾正并不斷積累造成MSI[6-8]。由于MSI腫瘤中大量基因突變，產(chǎn)生了多種新的特異性抗原，這些新抗原在體內(nèi)經(jīng)過(guò)加工、提呈和識(shí)別激活了免疫系統(tǒng)，因此MSI腫瘤預(yù)后較好[9]。研究發(fā)現(xiàn)，MSI CRC患者大多表現(xiàn)為TNM分期較早、較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)化療藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)耐受[10]，而對(duì)細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)抑制劑(如帕博利珠單抗和納武利尤單抗)敏感，是CRC預(yù)后評(píng)估和療效評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)[10-11]。

(續(xù) 表)

TGFβ信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，TGFβ結(jié)合TGFβR2是該信號(hào)通路的起點(diǎn)[12]。TGFβR2廣泛分布于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面。有研究發(fā)現(xiàn)，TGFβR2在腫瘤中表達(dá)缺失或下降能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，提示TGFβR2是一種抑癌基因，TGFβR2在CRC組織中較正常組織表達(dá)下調(diào)，且TGFβR2低表達(dá)的CRC患者整體生存率低于TGFβR2高表達(dá)的患者[4]，因此，TGFβR2可作為獨(dú)立的預(yù)后因子。Grady等[13]對(duì)38種CRC細(xì)胞株進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中11種表現(xiàn)為MSI(其中9種CRC細(xì)胞株中TGFβR2表達(dá)缺失)，27種表現(xiàn)為MSS(其中3種CRC細(xì)胞株中TGFβR2表達(dá)缺失)，因此TGFβR2突變與伴有MSI的CRC密切相關(guān)。

本研究采用IHC檢測(cè)184例CRC組織樣本發(fā)現(xiàn)，dMMR表型有30例，pMMR表型有154例；采用CE檢測(cè)CRC組織樣本發(fā)現(xiàn)，30例dMMR表型CRC組織中有29例為MSI-H，1例為MSI-L/MSS；154例pMMR表型CRC組織中有3例為MSI-H，151例為MSI-L/MSS。假設(shè)CE檢測(cè)結(jié)果為真，則IHC檢測(cè)的敏感度和特異度分別為90.6%和99.3%，兩者準(zhǔn)確度的一致性為97.8%；假設(shè)IHC檢測(cè)結(jié)果為真，則CE檢測(cè)的敏感度和特異度分別為96.7%和98.1%，兩者準(zhǔn)確度的一致性為97.8%。由于IHC的敏感度高于CE，因此本研究數(shù)據(jù)以IHC檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)，即184例CRC樣本中，dMMR表型有30例，pMMR表型有154例。通過(guò)Kappa檢驗(yàn)得出，Kappa一致性系數(shù)為0.922(P<0.05)，拒絕接受零假設(shè)，CE與IHC檢測(cè)的主體結(jié)果存在高度一致性(表2)。兩種方法檢測(cè)的結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且一致性為97.8%，與Shia等[14]的研究結(jié)果相近。對(duì)比分析兩種方法檢測(cè)MSI的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)IHC的敏感度高于CE，而特異度相反，與Karahan等[15]的研究結(jié)果一致。因此，使用簡(jiǎn)便、快捷且經(jīng)濟(jì)的IHC檢測(cè)CRC組織MMR蛋白可作為一種初篩手段，易于在臨床工作中開(kāi)展。Ashktorab等[16]收集1997－2015年15 105例CRC患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者多表現(xiàn)為MSI-H，本研究結(jié)果與之不一致。分析其原因?yàn)椋狙芯繉?duì)象為術(shù)后CRC患者且大多數(shù)TNM分期較早，而大部分Ⅳ期患者接受了放化療及靶向藥物治療，接受手術(shù)患者較少，并且Ashktorab等[16]的研究起始時(shí)間為1997年，時(shí)間偏早且篩查手段和診斷技術(shù)受到限制，大多數(shù)患者在治療時(shí)處于晚期。本研究中MSI-H CRC患者多為Ⅰ－Ⅱ期，與MSI-L/MSS組相比，MSI-H組患者較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能與MSI-H引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)有關(guān)，后者可以協(xié)助機(jī)體抵抗腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的攻擊，從而抑制腫瘤向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致MSI-H腫瘤較MSI-L/MSS腫瘤預(yù)后好。本研究中MSI-H CRC多無(wú)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與Ward等[17]的研究結(jié)果一致，但由于本研究納入樣本量有限，所以無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

TGFβ信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，TGFβ結(jié)合TGFβR2是該信號(hào)通路的起點(diǎn)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，TGFβR2為抑癌基因[4]。王朝暉等[19]發(fā)現(xiàn)，伴有MSI的18例CRC中，16例發(fā)生TGFβR2突變，突變率為88.9%，與本研究結(jié)果一致。本研究運(yùn)用qRT-PCR分別對(duì)MSI-H組和MSI-L/MSS組CRC患者TGFβR2mRNA的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，與癌旁組織相比，CRC組織中TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量降低，分析原因可能與TGFβR2阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散有關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚未明確。與MSI-H組相比，MSI-L/MSS組中TGFβR2mRNA相對(duì)表達(dá)量偏低，這可能與研究樣本的差異以及CRC的復(fù)雜性有關(guān)。MSI和TGFβR2的表達(dá)與臨床病理特征中腫瘤發(fā)生部位、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、TNM分期和腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。MSI-H多發(fā)生于結(jié)腸，TGFβR2在結(jié)腸部位的表達(dá)量偏高；MSI-H CRC傾向于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，TGFβR2在淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的CRC組織中表達(dá)量偏高；MSI-H CRC的TNM分期大多為Ⅰ－Ⅱ期，TGFβR2在Ⅰ－Ⅱ期CRC組織中表達(dá)偏高，且兩者均與性別、年齡、病理類型及腫瘤浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)。

本研究存在以下局限性：(1)由于入組患者有限，研究結(jié)果可能存在偏倚；(2)采用CE和IHC檢測(cè)CRC的MSI狀態(tài)時(shí)未進(jìn)行相關(guān)基因測(cè)序分析，且兩種檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比分析缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，因此得到的數(shù)據(jù)可能存在偏差；(3)對(duì)可疑的LS患者，未收集其家族史信息，缺乏完整的家系資料，影響了本研究分析的深度和廣度。

綜上所述，M S I-H C R C 預(yù)后較好可能與TGFβR2低表達(dá)或缺失有關(guān)，TGFβR2低表達(dá)或缺失與MSI關(guān)系密切?；贛SI和TGFβR2的分子機(jī)制并結(jié)合其特點(diǎn)，對(duì)個(gè)體化治療具有指導(dǎo)意義，或可成為評(píng)估CRC生存預(yù)后的驅(qū)動(dòng)基因；通過(guò)評(píng)價(jià)CRC中TGFβR2的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系，或可尋找到預(yù)測(cè)CRC患者生存預(yù)后的新的生物標(biāo)志物。