乳腺癌腦轉(zhuǎn)移放療的臨床療效和預(yù)后分析

黃 艷 張 瑩 宋 瑤 陸春花 胡 杰 陳 曦 林 清

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性發(fā)病率第一，癌癥相關(guān)死亡第二，僅在美國每年就有超過41000人死亡[1]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅速發(fā)展，乳腺癌的早期診斷率逐漸提高，但仍有約2.7%的患者初診即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。且隨著乳腺癌治療方式的多樣性，患者生存時間延長，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率逐年升高[2]。約20%惡性腫瘤患者在整個治療過程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中約30%～50%的乳腺癌患者最終發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移[3]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率及治療療效與原發(fā)乳腺癌的分子分型相關(guān)，其中Her-2陽性及三陰性型乳腺癌更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療是姑息性治療，包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向、內(nèi)分泌等系統(tǒng)治療。因為血腦屏障的存在，單純化療對乳腺癌通常是無效的。全顱照射是治療腦轉(zhuǎn)移癌常用姑息手段，特別對于多發(fā)顱內(nèi)病灶，一般情況差，合并癥多的患者，全腦放療可有效延長腦轉(zhuǎn)移的生存[5-7]。本文回顧性分析上海市第十人民醫(yī)院接受全腦放療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，對其臨床特點及預(yù)后生存進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院自2016年01月至2019年12月收治并診斷為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者56例的臨床資料。納入分析的臨床資料包括年齡、乳腺癌初診時間，乳腺癌初診時腫瘤TNM分期、病理類型、組織學(xué)類別、激素受體、Her-2表達(dá)、分子分型、治療方式，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、顱外轉(zhuǎn)移情況、原發(fā)灶控制情況、腫瘤標(biāo)志物、KPS評分、GPA評分、治療方式等。納入患者均無其他惡性腫瘤病史，經(jīng)活檢或者術(shù)后病理學(xué)證實為乳腺癌，經(jīng)顱腦CT、MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移。采用Breast-GPA評分系統(tǒng)對所有乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行評估。剔除合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、KPS<60分患者。

1.2 預(yù)后分級及分子分型

按照診斷專用評估預(yù)后分級(Diagnosis Specific Graded Prognostic Assessment，DS-GPA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，其中GPA對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者評估主要根據(jù)年齡(≥60歲為0分，<60歲為0.5分)，卡氏評分(Karnofsky，KPS，≤60為0分，70～80為0.5分，90～100為1分)、分子分型(三陰型為0分、Luminal A型為0.5分、Luminal B型為1.5分，Her-2過表達(dá)型為1.5分)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量(1個為0.5分，>1個為0分)、顱外轉(zhuǎn)移情況(是為0分、否為0.5分)進(jìn)行預(yù)后分級。乳腺癌分子分型：Luminal A型ER(+)，PR(+)高表達(dá)，HER-2(-)，KI-67<20%；三陽性型是 ER(+)，PR(+)，HER-2(+)，KI-67任何；Luminal B Her-2陰性型是 ER(+)，PR(-)或低表達(dá)，HER-2(+/-)，KI-67≥20%；三陰型是ER(-)，PR(-)，HER-2(-)，KI-67任何；Her-2過表達(dá)型是ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，KI-67任何。HER-2免疫組化結(jié)果判讀，HER-2(+++)，結(jié)果為陽性；HER-2(++)，結(jié)果不確定，應(yīng)進(jìn)一步通過原位雜交等方法進(jìn)行基因狀態(tài)的檢測，就是FISH的結(jié)果；HER-2(+)，HER-2(-)，結(jié)果均為陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗對計量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用方差分析(ANOVA)對連續(xù)性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。OS統(tǒng)計采用Kaplan-Meier法，對單因素生存分析有意義的變量，采用Cox回歸分析評估影響生存的預(yù)后因素。腦轉(zhuǎn)移后生存率與距原發(fā)乳腺癌初診時間、距乳腺癌首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間間隔等相關(guān)性檢驗行Pearson法分析。本研究中所有P值均為雙側(cè)的。P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究采用SPSS 19.0(SPSS Inc,Chicago,IL)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析?？偵嫫?overall survival，OS)定義為從腦轉(zhuǎn)移接受放療開始至任何原因引起的死亡日期或最后隨訪日期計算的時間。生存時間以月表示。

2 結(jié)果

2.1 腦轉(zhuǎn)移前患者及原發(fā)灶特征

56例乳腺癌平均年齡為54.9歲(30～79歲)，主要組織學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌(96.4%)。FISH檢測Her-2陽性患者15例(26.8%)，被診斷為Luminal A、三陽性型、Luminal B Her-2陰性型、Her-2過表達(dá)型和三陰型的患者分別為：2例(3.6%)、2例(3.6%)、13例(23.2%)、13例(23.2%)和26例(46.4%)。腫瘤T2-T3占83.9%，淋巴結(jié)受累占69.6%，6例(10.7%)初診即為乳腺癌顱外轉(zhuǎn)移。56例患者中，6例患者乳腺癌原發(fā)灶未接受治療，11例(19.6%)行保乳治療，39例(69.7%)行根治性手術(shù)治療。6例患者接受了新輔助化療(10.7%)，50例接受輔助化療(89.2%)，接受內(nèi)分泌治療占53.6%，曲妥珠單抗治療15例(表1)。

表1 患者初診乳腺癌時的一般臨床資料

2.2 腦轉(zhuǎn)移首次放療時患者及轉(zhuǎn)移灶特征

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移首次放療時的平均年齡為57.9歲(32～82歲)。根據(jù)GPA 評分系統(tǒng)分析所有患者：0～1.0分24例(42.8%)，1.5～2.0分13例(23.2%)，2.5～3.0分17例(30.4%)，3.5～4.0分2例(3.6%)。3例患者在確診乳腺癌1年內(nèi)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。以腦為首發(fā)轉(zhuǎn)移灶占39.3%，17例(30.4%)患者僅出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者均接受全顱放射治療：以全腦勾畫臨床靶區(qū)，再將臨床靶區(qū)外擴(kuò) 2 cm 獲得計劃靶區(qū)，照射劑量為3 Gy/次，5 次/周，總照射劑量為30 Gy。21例(37.5%)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和部位進(jìn)行了局部加量9Gy/3Fx/3d，2例(3.6%)放療前行腦外科手術(shù)。所有患者中，6例(10.7%)患者因KPS評分差未接受全身治療，50例患者接受1～3種全身治療：化療29例(58.0%)，內(nèi)分泌10例(20.0%)，靶向治療19例(38.0%)，見表2。

表2 患者腦轉(zhuǎn)移首次放療時的一般臨床資料

2.3 預(yù)后因素分析

單因素分析顯示:GPA評分2.5～3.0分、GPA評分3.0～4.0分、有肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移放療時KPS評分、是否幕下轉(zhuǎn)移、Her-2表達(dá)狀態(tài)、分子分型三陽性型、Her-2過表達(dá)型、腦轉(zhuǎn)移放療后化療(P=0.041)是OS的獨立影響因素(表3)。多因素分析顯示:高KPS評分、高GPA評分、分子分型(三陽性型和Her-2過表達(dá)型)、無顱外轉(zhuǎn)移、無肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移放療后接受化療是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移放療患者預(yù)后的保護(hù)因素，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(表4)。

表3 腦轉(zhuǎn)移首次放療時不同因素的單因素K-M生存分析

表4 腦轉(zhuǎn)移首次放療因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 生存分析

隨訪時間截止至2020年12月31日，隨訪率為100%，隨訪方式包括門診復(fù)查、病案及電話隨訪。從患者確診乳腺癌至診斷腦轉(zhuǎn)移的中位時間25.4個月，均值32.4個月(1.1,102)；乳腺癌至首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間12.8個月，均值16.3個月(0,49.7)；首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至診斷腦轉(zhuǎn)移的中位時間6.0個月，均值16.2個月(0,86.0)?；颊吣X轉(zhuǎn)移首次放療后的中位OS為12.1個月(95%CI：8.7～15.5)，1、2年OS分別為52.6%、26.1%(圖1)。伴及不伴有顱外轉(zhuǎn)移的中位OS分別為11.7個月(95%CI：7.3～16.1)和22.6個月(95%CI：1.1～44.1)，顱外轉(zhuǎn)移臟器≥3個的中位OS分別為6.5個月(95%CI：3.1～9.7)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1個、≥2個中位OS分別為27.6個月(95%CI：0.3～44.9)和9.5個月(95%CI：5.4～13.5)。GPA評分0.0～1.0、1.5～2.0、2.5～3.0、3.5～4.0中位OS分別是6.2、9.3、14.1、23.9個月(P=0.036)。19例腦轉(zhuǎn)移患者放療后使用靶向治療，2例Her-2過表達(dá)型使用貝發(fā)珠單抗(存活)，2例LuminalB Her-2陰性型使用愛博新治療(存活)，6例Her-2過表達(dá)型、2例LuminalB Her-2陽性型使用赫賽汀治療。5例三陰型患者使用阿帕替尼，其中4例死亡(OS：6.0,7.0，8.5個月)，1例存活(OS：3個月)。

圖1 患者1、2年總生存圖

3 討論

乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一，即使原發(fā)灶很小，也易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，部分乳腺癌在首次確診時即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腎上腺、腦和腦膜是最適宜的傳播部位[8]。盡管在過去的幾十年中不斷涌現(xiàn)了很多新的治療手段，乳腺癌仍然是歐洲婦女的主要死亡原因，也是全世界癌癥死亡的主要原因。血腦屏障的存在使能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效輔助治療很少，這反過來又可能導(dǎo)致更多的腦轉(zhuǎn)移患者[9]，因此乳腺癌腦轉(zhuǎn)移越來越常見。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后患者不僅生存期縮短，而且絕大多數(shù)都有明顯的中樞癥狀，嚴(yán)重?fù)p害了日?；顒雍蜕钯|(zhì)量，如認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重頭痛、頭暈、惡心、眩暈，和癲癇發(fā)作[10]。目前此類患者的治療方式和治療療效都是有限的。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者約70%出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，全腦放療的平均劑量為30Gy/10Fx，約86.5%的患者在全顱放療4周后KPS評分明顯提高[11]。本研究中，放療前有明顯中樞癥狀患者占62.5%,13例(23.2%)KPS評分70～80分，12例(21.4%)60～70分。對伴有嚴(yán)重中樞癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，全顱放療聯(lián)合脫水治療后癥狀顯著緩解及KPS明顯提高，很大程度上改善了患者的生活質(zhì)量。

Thulin等研究提出乳腺癌術(shù)后的輔助治療，化療、內(nèi)分泌、靶向治療等輔助治療均不能抑制或者延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9]。但也有研究提出根據(jù)乳腺癌的分子分型，積極針對性進(jìn)行輔助治療，可以更早發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及提高治療療效[12]。不同分子分型的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及預(yù)后有所不同，對比Luminal型乳腺癌，三陰型患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[13]。在我們的研究中，單因素分析也顯示乳腺癌原發(fā)灶術(shù)后輔助化療、靶向治療、內(nèi)分泌對腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展均無統(tǒng)計學(xué)差異。采用相關(guān)性檢驗Pearson法分析提示腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與距原發(fā)乳腺癌初診時間、距乳腺癌首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間間隔均無線性相關(guān)性。但是本研究的病例數(shù)少，存在統(tǒng)計學(xué)分析偏差，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探討。

來自新加坡的學(xué)者Zhuang等分析了282例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，單因素、多因素分析均顯示更高的GPA評分患者的生存獲益顯著，同時他們多因素分析提示患者腦轉(zhuǎn)移的年齡，KPS評分、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量，腫瘤的分子分型、無顱外轉(zhuǎn)移均是生存獨立預(yù)后因子[14]。與研究者的結(jié)果相仿，本研究的單多因素分析也顯示腦轉(zhuǎn)移高KPS評分、高GPA評分、分子分型、無顱外轉(zhuǎn)移均有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。生存分析中伴及不伴有顱外轉(zhuǎn)移的中位OS分別為11.7個月(95%CI：7.3～16.1)和22.6個月(95%CI：1.1～44.1)，顱外轉(zhuǎn)移臟器≥3個的中位OS分別為6.5個月(95%CI：3.1～9.7)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1個、≥2個的中位OS分別為27.6個月(95%CI：0.3～44.9)和9.5個月(95%CI：5.4～13.5)。本研究多因素分析提示腦轉(zhuǎn)移放療后接受化療(P=0.034)也是獨立預(yù)后因子。全腦放療后可能一定程度破壞了血腦屏障，進(jìn)而進(jìn)入顱內(nèi)的化療藥物濃度增加，增加了化療療效。有研究驗證了腦轉(zhuǎn)移放療后聯(lián)合化療，總緩解率增加了4%～38%[15,16]。

三陰型及激素受體陽性/Her-2陰性的腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差[4]。一項來自日本24個研究機(jī)構(gòu)的大數(shù)據(jù)研究，共納入了1256例BCBM患者進(jìn)行分析，提出Luminal、Luminal Her-2陽性、Her-2過表達(dá)、三陰型患者中位生存時間分別為9.3、16.5、11.5、4.9個月，Luminal Her-2陽性型BCBM患者生存時間顯著高于Luminal型(HR=1.5，P<0.0001)及三陰型患者(HR=1.97，P<0.0001)[12]。我們的研究患者中位的OS為12.1個月(95%CI：8.7～15.5)，1、2年OS分別為52.6%、26.1%，多因素分析提示預(yù)后和分子分型相關(guān)。本研究中有4例三陰型患者因一般情況差，在腦轉(zhuǎn)移放療后只接受阿帕替尼治療，截止至隨訪結(jié)束，其中3例死亡(OS：6.0,7.0，8.5個月)，1例存活(OS：3個月)。阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，有可能直接作用于血腦屏障發(fā)揮作用，有個案報道KPS評分差的三陰型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用阿帕替尼單藥治療后生活質(zhì)量明顯改善[17]，但具體作用機(jī)制、是否能延長總生存目前仍然不清楚。

綜上，本研究結(jié)果顯示分子分型、腦轉(zhuǎn)移放療后化療、無顱外轉(zhuǎn)移、高GPA評分、高KPS評分是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者重要的預(yù)后影響因素。對于三陰型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，阿帕替尼是否可延長生存期，期待更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗證。