晚期胃癌治療中阿帕替尼劑量暴露強(qiáng)度與療效及安全性的相關(guān)研究Δ

馬 曉，王婧婷，馬中駿，王 婧，曹邦偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

早期胃癌的診斷率較低，大部分胃癌患者在就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，中位生存期不足12個(gè)月[1]。化療、免疫及靶向治療成為晚期胃癌患者的常用治療方案[2-4]。阿帕替尼為小分子抗血管生成靶向藥物，主要用于晚期胃腺癌和胃-食管結(jié)合部腺癌的三線及三線以上治療。在臨床實(shí)踐中，甲磺酸阿帕替尼片推薦初始劑量(850 mg，1日1次)為患者最大耐受劑量[5]。該劑量常發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括消化道出血、高血壓危象、骨髓抑制和手足綜合征，導(dǎo)致治療中斷。盡管缺乏相關(guān)大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，但臨床上常用的阿帕替尼初始劑量為250 mg或500 mg。本研究擬通過(guò)分析阿帕替尼的劑量暴露強(qiáng)度、用藥持續(xù)時(shí)間(d)、單日用藥劑量、治療線數(shù)與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)的關(guān)系，探討阿帕替尼在不同劑量暴露強(qiáng)度下的臨床療效及安全性，為阿帕替尼的臨床用藥及個(gè)體化應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

研究對(duì)象為2018年6月至2020年11月我院收治的晚期胃癌患者44例。其中男性31例，女性13例；年齡45～83歲，中位年齡(64.34±9.58)歲。本研究得到了我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理和(或)細(xì)胞學(xué)明確診斷為胃癌，疾病分期為不可手術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期；(2)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分；(4)使用抗凝血藥的患者在治療前7 d內(nèi)必須滿足國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值<1.5和活化部分凝血活酶時(shí)間<1.5倍正常值上限(ULN)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑治療者；(2)未受控制的高血壓[收縮壓>150 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓>100 mm Hg]者；(3)肝腎功能障礙者；(4)根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重心血管疾病、心肌缺血或心肌梗死>Ⅱ級(jí)，心功能Ⅲ—Ⅳ級(jí)，多普勒超聲檢查顯示左心室射血分?jǐn)?shù)<50%的患者；(5)病史或檢查結(jié)果表明存在遺傳性出血傾向或凝血障礙者。

1.2 方法

高劑量組患者給予甲磺酸阿帕替尼片[規(guī)格：按阿帕替尼(C24H23N5O)計(jì)250 mg]1次500 mg，口服，1日1次。低劑量組患者給予阿帕替尼1次250 mg，口服，1日1次。連續(xù)服用28 d為1個(gè)治療周期。

使用阿帕替尼前，完善血常規(guī)、生化(肝腎功能、心肌酶和電解質(zhì))、尿常規(guī)和凝血功能，心電圖、超聲心動(dòng)圖和腹盆增強(qiáng)CT等檢查?？诜⑴撂婺徇^(guò)程中，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化、尿常規(guī)、血壓及出血情況。所有患者持續(xù)使用阿帕替尼治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)PFS：定義為自入組日期至首次記錄疾病進(jìn)展日期或死亡日期(以先發(fā)生者為準(zhǔn))之間的時(shí)間。(2)OS：定義為自入組日期至任何原因死亡日期的時(shí)間，對(duì)于失訪的受試者，根據(jù)受試者生存的最終日期進(jìn)行刪失。(3)劑量暴露強(qiáng)度和用藥持續(xù)時(shí)間(d)：劑量暴露強(qiáng)度為單日用藥劑量與用藥時(shí)間(d)之乘積，高于平均劑量暴露強(qiáng)度者納入高劑量暴露強(qiáng)度組，低于平均劑量暴露強(qiáng)度者納入低劑量暴露強(qiáng)度組。用藥持續(xù)時(shí)間(d)為使用阿帕替尼的時(shí)間之和，長(zhǎng)于平均用藥時(shí)間者納入長(zhǎng)時(shí)間用藥組，短于平均用藥時(shí)間者納入短用藥時(shí)間組。(4)不良反應(yīng)：采用2017年11月27日美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定的常見(jiàn)藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 5.0)進(jìn)行不良反應(yīng)分級(jí)。若出現(xiàn)1—2級(jí)不良反應(yīng)可對(duì)癥治療，不更改用藥劑量；出現(xiàn)3—4級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫停用藥，待不良反應(yīng)≤1級(jí)或2級(jí)后，以原劑量或下調(diào)1個(gè)劑量后繼續(xù)用藥(NCI分級(jí))，見(jiàn)表1。

表1 阿帕替尼劑量調(diào)整原則Tab 1 Principle of apatinib dose adjustment

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)PFS、OS采用Kaplan-Meier(KM)法計(jì)算生存率并比較兩組生存曲線，檢驗(yàn)方法采用Log Rank(Mantel-Cox)或Breslow(Generalized Wilcoxon)；組間基線特征、不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法檢驗(yàn)；正態(tài)性檢驗(yàn)采用K-S分析、P-P圖、Q-Q圖和描述性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過(guò)住院、門診和電話等方式進(jìn)行隨訪，以患者死亡作為隨訪終點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間為2020年12月15日，共44例晚期胃癌患者符合本研究入組標(biāo)準(zhǔn)，其臨床特征見(jiàn)表2。

表2 44例患者的臨床特征Tab 2 Clinical characteristics of 44 patients

2.1 劑量暴露強(qiáng)度與患者生存的關(guān)系分析

44例患者中，高劑量暴露強(qiáng)度組20例，低劑量暴露強(qiáng)度組24例。高劑量暴露強(qiáng)度組患者的中位PFS(mPFS)為5.20個(gè)月，低劑量暴露強(qiáng)度組為3.90個(gè)月，高劑量暴露強(qiáng)度組患者的mPFS長(zhǎng)于低劑量暴露強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)；高劑量暴露強(qiáng)度組患者的中位OS(mOS)為9.60個(gè)月，低劑量暴露強(qiáng)度組為7.10個(gè)月，兩組患者mOS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.340)，見(jiàn)圖1。

圖1 不同劑量暴露強(qiáng)度的PFS和OS生存曲線Fig 1 PFS and OS survival curves of different dose exposure intensity

2.2 持續(xù)用藥時(shí)間與患者生存的關(guān)系分析

44例患者中，長(zhǎng)時(shí)間用藥組19例，短時(shí)間用藥組25例。長(zhǎng)時(shí)間用藥組患者的mPFS為5.90個(gè)月，短時(shí)間用藥組為4.00個(gè)月，長(zhǎng)時(shí)間用藥組患者mPFS長(zhǎng)于短時(shí)間用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)；長(zhǎng)時(shí)間用藥組患者的mOS為10.50個(gè)月，短時(shí)間用藥組為7.50個(gè)月，兩組患者mOS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211)，見(jiàn)圖2。

圖2 不同用藥時(shí)間的PFS和OS生存曲線Fig 2 PFS and OS survival curves of different medication time

2.3 不同起始劑量與患者生存的關(guān)系分析

44例患者中，高劑量組16例(500 mg/d)，低劑量組28例(250 mg/d)。高劑量組患者的mPFS為4.50個(gè)月，低劑量組為5.00個(gè)月，兩組患者mPFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.222)；高劑量組患者的mOS為7.40個(gè)月，低劑量組為9.50個(gè)月，低劑量組患者的mOS長(zhǎng)于高劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)，見(jiàn)圖3。

圖3 不同起始劑量的PFS和OS生存曲線Fig 3 PFS and OS survival curves of different initial doses

2.4 治療線數(shù)與患者生存的關(guān)系分析

44例患者中，應(yīng)用阿帕替尼一線治療15例，二線治療18例，三線治療11例。阿帕替尼一、二和三線治療患者的mPFS分別為5.20、4.90和3.80個(gè)月，三組間mPFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；一、二和三線治療患者的mOS分別為9.70、9.60和5.20個(gè)月，一線、二線治療患者的mOS均長(zhǎng)于三線治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.001、0.001)，一線與二線治療患者mOS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖4。

圖4 不同治療線數(shù)的OS生存曲線Fig 4 OS survival curves of different treatment lines

2.5 聯(lián)合其他治療藥物與患者生存的關(guān)系分析

44例患者中，阿帕替尼聯(lián)合免疫治療組17例，未聯(lián)合免疫治療組27例。聯(lián)合免疫治療組、未聯(lián)合免疫治療組患者的mPFS分別為4.10、5.10個(gè)月，兩組患者mPFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合免疫治療組、未聯(lián)合免疫治療組患者的mOS分別為9.20、8.30個(gè)月，兩組患者mOS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

阿帕替尼聯(lián)合中藥治療的患者15例，未聯(lián)合中藥治療的患者29例。聯(lián)合中藥組、未聯(lián)合中藥組患者的mPFS分別為5.20、4.00個(gè)月，聯(lián)合中藥組患者的mPFS長(zhǎng)于未聯(lián)合中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)；聯(lián)合中藥組、未聯(lián)合中藥組患者的mOS分別為9.60、8.10個(gè)月，兩組患者mOS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 是否聯(lián)合中藥治療的PFS和OS生存曲線Fig 5 PFS and OS survival curves with or without combination of traditional Chinese medicine

2.6 不良反應(yīng)

本研究中，阿帕替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括胃腸道不良反應(yīng)、手足綜合征、高血壓、肝腎功能損害、骨髓抑制和乏力，高劑量組和低劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.370)。高劑量組患者3—4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組(主要為骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng))，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)；高劑量組和低劑量組患者1—2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.377)，見(jiàn)表3。

表3 低劑量組、高劑量組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between low-dose group and high-dose group (cases)

3 討論

阿帕替尼為新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，是我國(guó)自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物，2014年12月13日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市，該藥在其他實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用和相關(guān)作用機(jī)制也得到了廣泛的探索[6-7]。在多項(xiàng)晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌中進(jìn)行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿帕替尼(按最大耐受劑量850 mg/d口服)顯著延長(zhǎng)了PFS和OS[8-9]。但在臨床實(shí)踐中，該劑量常引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括出血(≥3級(jí))、肝毒性(≥3級(jí))和血液學(xué)毒性(≥3級(jí))等，導(dǎo)致患者用藥耐受性不佳乃至停藥，因此，臨床常采用小劑量給藥或劑量遞增型給藥方式[10-12]。另一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼藥動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在體內(nèi)的暴露量與用藥劑量并不成正比，阿帕替尼相對(duì)生物利用度會(huì)隨著用藥劑量的升高而降低[13]。因此，阿帕替尼的臨床療效不僅與用藥劑量相關(guān)，還與用藥時(shí)間相關(guān)，延長(zhǎng)阿帕替尼用藥時(shí)間可以增加阿帕替尼在體內(nèi)的暴露劑量。

本研究中，高劑量暴露強(qiáng)度組患者的mPFS顯著長(zhǎng)于低劑量暴露強(qiáng)度組，長(zhǎng)時(shí)間用藥組患者的mPFS長(zhǎng)于短時(shí)間用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劑量暴露強(qiáng)度的高低與用藥劑量和用藥時(shí)間呈顯著正相關(guān)，因此，阿帕替尼的高劑量暴露強(qiáng)度可延長(zhǎng)患者的PFS，提高臨床療效。在起始用藥劑量、治療線數(shù)和聯(lián)合用藥對(duì)PFS、OS影響的研究中，低劑量(250 mg/d)相比高劑量(500 mg/d)更能延長(zhǎng)患者的mOS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能與低劑量組更長(zhǎng)的用藥時(shí)間及后續(xù)治療相關(guān)；一線、二線治療組患者的mOS顯著長(zhǎng)于三線治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示阿帕替尼的早期應(yīng)用會(huì)使患者有更大的獲益。阿帕替尼可通過(guò)上調(diào)程序性死亡受體配體1表達(dá)水平，改善腫瘤微環(huán)境，提高免疫治療效果，阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡受體1抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用[14-16]。本研究中，阿帕替尼聯(lián)合免疫治療與未聯(lián)合免疫治療患者的mPFS、mOS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，有待于進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實(shí)。中藥在多種腫瘤中具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用[17-19]。本研究中，聯(lián)合中藥組患者的mPFS延長(zhǎng)，與未聯(lián)合中藥組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此，對(duì)于無(wú)中藥治療禁忌證的晚期胃癌患者，可推薦阿帕替尼聯(lián)合中藥治療。本研究中，不良反應(yīng)分級(jí)大多為1—2級(jí)，3—4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低(主要為骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng))；統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，高劑量組患者3—4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于低劑量組，因此，充分考量劑量強(qiáng)度與療效和安全性的取舍是必要的。

綜上所述，阿帕替尼的療效與劑量暴露強(qiáng)度、用藥時(shí)間、起始用藥劑量、治療線數(shù)和聯(lián)合用藥等密切相關(guān)，早期應(yīng)用低劑量阿帕替尼，能減少藥品不良反應(yīng)，提高患者用藥的耐受性從而達(dá)到較長(zhǎng)的藥物暴露時(shí)間。因此，低劑量阿帕替尼(250 mg/d)可作為晚期胃癌的推薦劑量。