慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢

董建華 綜述 葛永純 審校

慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢(chronic kidney disease-associated pruritus,CKD-aP)是終末期腎病患者最常見(jiàn)和最令人痛苦的癥狀之一,常伴隨不同程度的抑郁和睡眠障礙,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,但其不良臨床后果易被患者和臨床醫(yī)生忽視和低估。CKD-aP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,缺乏有效的治療手段。本文將對(duì)CKD-aP的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、評(píng)估量表和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床醫(yī)生提供一定的幫助。

流行病學(xué)

透析和未透析慢性腎臟病(CKD)患者均可發(fā)生CKD-aP,其患病率隨醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步有所下降。透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)1～5期(1996～2015年)研究[1],納入35 452例血液透析(HD)患者,中度～極重度CKD-aP患病率從DOPPS 1期的46%降至DOPPS 5期的37%;在DOPPS 5期,英國(guó)的中度～極重度CKD-aP患病率最高為47%,德國(guó)患病率最低為26%,中國(guó)為40%;美國(guó)和日本HD患者,中度～極重度CKD-aP的患病率分別為30%[2]和44%[3]。一項(xiàng)Meta分析[4],納入6項(xiàng)橫斷面研究474例PD患者,CKD-aP患病率為56%。慢性腎臟病預(yù)后與實(shí)踐模式研究(CKDOPPS)研究納入3 780例CKD 3～5期非透析患者,中度～極重度CKD-aP的患病率為24%,其患病率隨腎功能進(jìn)展而增加,與CKD3期相比,CKD5期患病率增加19%[5]。

臨床表現(xiàn)及診斷

CKD-aP是一種能夠激起搔抓欲望的不愉快感覺(jué),多呈陣發(fā)性發(fā)作,持續(xù)時(shí)間不等,可自行緩解。33%患者夜間瘙癢明顯,50%瘙癢發(fā)作沒(méi)有特定時(shí)間點(diǎn)。61%患者瘙癢發(fā)作與HD治療無(wú)關(guān),15%在透析期間瘙癢最嚴(yán)重,9%在透析結(jié)束后瘙癢最明顯,14%在透析間期瘙癢更明顯[1]。瘙癢常位于胸背部、四肢,多具有對(duì)稱(chēng)性,頭面部、手足較少見(jiàn)[6]。CKD-aP多無(wú)明顯的皮膚病變,但反復(fù)搔抓后,會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性皮膚損傷,如抓傷、結(jié)節(jié)性癢疹、苔蘚樣病變、皮膚感染和皮膚色素沉著等表現(xiàn)[7]。

目前CKD-aP診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。CKD-aP與腎臟疾病直接相關(guān),一般2周內(nèi)瘙癢發(fā)作超過(guò)3次以上,每日瘙癢數(shù)次,每次持續(xù)數(shù)分鐘,影響患者生活;或反復(fù)瘙癢持續(xù)6月以上可診斷CKD-aP[7]。診斷需排除其他合并皮膚瘙癢的疾病,如皮膚病、神經(jīng)源性和精神障礙性疾病、藥物、老年性瘙癢,以及膽汁性肝硬化、淋巴瘤等系統(tǒng)性疾病。一般2周內(nèi)瘙癢發(fā)作超過(guò)3次以上,每日瘙癢數(shù)次,每次持續(xù)數(shù)分鐘,影響患者生活;或反復(fù)瘙癢持續(xù)6月以上可診斷CKD-aP[7]。

CKD-aP影響皮膚外觀、社交活動(dòng)和工作,降低患者生活質(zhì)量。DOPPS研究顯示極重度CKD-aP患者KDQOL-SF量表中心理和軀體部分評(píng)分較無(wú)瘙癢患者分別低8.6分和6.4分[6]。CKD-aP是導(dǎo)致HD患者疲乏的危險(xiǎn)因素,中度至極重度CKD-aP患者疲乏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)瘙癢患者增加2.3～5.2倍[8]。72%的CKD-aP患者受到夜間醒來(lái)、白天困倦或睡眠不足的困擾,45%中度至極重度CKD-aP患者睡眠質(zhì)量較差,其發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)瘙癢患者的1.4～4.0倍[8]。CKD-aP常伴隨情緒低落、焦慮和抑郁等精神癥狀。CKD-aP是導(dǎo)致HD患者抑郁的危險(xiǎn)因素,重度和極重度CKD-aP患者抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)瘙癢患者分別增加1.51倍和1.73倍[8]。同時(shí),抑郁也可加重瘙癢。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究[9],納入1 799例無(wú)瘙癢和輕度CKD-aP的HD患者,發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者進(jìn)展為重度CKD-aP的風(fēng)險(xiǎn)更高。

日本DOPPS研究顯示中度-極重度CKD-aP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)或輕度瘙癢患者增加37%[10]。DOPPSⅠ期和Ⅱ期研究亦顯示中度-極重度CKD-aP是HD患者死亡的危險(xiǎn)因素,其死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)或輕度瘙癢患者高17%[8]。但是在校正睡眠質(zhì)量和疲乏感后,CKD-aP不再是危險(xiǎn)因素,提示CKD-aP可能通過(guò)干擾睡眠導(dǎo)致死亡率增加。

CKD-aP測(cè)量與評(píng)估量表

CKD-aP是多因素性質(zhì)的主觀癥狀,很難客觀準(zhǔn)確地測(cè)量與評(píng)估。目前臨床缺少專(zhuān)門(mén)用于評(píng)估CKD-aP的測(cè)量工具,通常使用皮膚病的瘙癢量表來(lái)替代。根據(jù)國(guó)際瘙癢研究論壇共識(shí),瘙癢的評(píng)估應(yīng)包括瘙癢程度、搔抓皮損情況、慢性瘙癢過(guò)程、生活質(zhì)量和患者受益情況。因此,臨床需要多維測(cè)量工具來(lái)評(píng)估皮膚瘙癢。

單維瘙癢程度評(píng)價(jià)量表主要有視覺(jué)模擬評(píng)分量表(VAS)和數(shù)值評(píng)分量表(NRS)。VAS和NRS將瘙癢程度分級(jí)為無(wú)瘙癢、輕微瘙癢、中度瘙癢、嚴(yán)重瘙癢和極重度瘙癢。5-D瘙癢量表是多維瘙癢過(guò)程測(cè)量工具[11],由瘙癢部位(Distribution),瘙癢持續(xù)時(shí)間(Duration),瘙癢程度(Degree),瘙癢變化趨勢(shì)(Direction)和瘙癢致功能障礙(Disability)組成,可用于評(píng)估肝病、皮膚病和燒傷引起的皮膚瘙癢,在CKD-aP中也得到很好的驗(yàn)證和應(yīng)用。醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)和貝克抑郁量表(BDI)常用于評(píng)估CKD-aP伴隨的精神疾病,匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)和阿森斯失眠量表(AIS)則是常用的睡眠測(cè)量工具。

皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)、瘙癢生活質(zhì)量表(ItchyQoL)和腎臟疾病生活質(zhì)量簡(jiǎn)表(KDQOL-SF)是目前常用的瘙癢生活質(zhì)量評(píng)估量表。DLQI量表涉及生理、心理、社會(huì)活動(dòng)、人際交往及職業(yè)限制、家庭和治療等內(nèi)容,調(diào)查近1周皮膚病對(duì)生活質(zhì)量的影響;而ItchyQoL量表通過(guò)癥狀、功能和情緒3個(gè)亞量表來(lái)評(píng)估慢性瘙癢對(duì)生活質(zhì)量的影響,不考慮疾病本身因素。KDQOL-SF量表是專(zhuān)用于調(diào)查腎臟病患者生活質(zhì)量的量表,其中問(wèn)題20“近4周內(nèi)是否受到皮膚瘙癢的困擾?”是DOPPS研究中CKD-aP患病率的研究基礎(chǔ)。

病理生理機(jī)制

慢性瘙癢發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明。在病理?xiàng)l件下,皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫細(xì)胞及鄰近的神經(jīng)元分泌組胺、前列腺素、P物質(zhì)、5-羥色胺、緩激肽、白三烯、阿片樣肽、類(lèi)胰蛋白酶等致癢物質(zhì)。上述物質(zhì)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體、Toll樣受體或白介素受體激活位于表皮與真皮交界處的游離無(wú)髓神經(jīng)纖維,信號(hào)沿脊髓后角細(xì)胞的感覺(jué)神經(jīng)元、對(duì)側(cè)脊髓丘腦束、對(duì)側(cè)丘腦傳導(dǎo),最終投射至初級(jí)軀體感覺(jué)皮層產(chǎn)生癢覺(jué)[12]。目前CKD-aP病理生理學(xué)機(jī)制理論主要有4種:毒素沉積、免疫系統(tǒng)失調(diào)、周?chē)窠?jīng)病變和阿片類(lèi)物質(zhì)紊亂(圖1)。

圖1 慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢病理生理機(jī)制示意圖[12]

毒素沉積理論認(rèn)為皮膚及皮膚下組織毒素沉積是引起CKD-aP的主要病因。尿毒癥毒素、鈣、磷、鎂、鋁和維生素A均為潛在致癢毒素。該理論基于早期的觀察性研究結(jié)果:CKD-aP與透析不充分、高鈣、高磷和高甲狀旁腺素水平有關(guān)。然而,隨后的研究未證實(shí)上述因素與CKD-aP相關(guān)。DOPPS 5期研究顯示鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)、單室尿素清除率、血液透析濾過(guò)與CKD-aP無(wú)相關(guān)性,而老齡、高C反應(yīng)蛋白(CRP)、低血白蛋白和乙型、丙型肝炎與之密切相關(guān)[1]。但臨床上確實(shí)有部分患者的瘙癢癥狀隨著透析充分性改善和礦物質(zhì)骨代謝異常糾正而改善,毒素沉積理論可部分解釋CKD-aP病因。

免疫系統(tǒng)失調(diào)理論認(rèn)為皮膚及全身微炎癥狀態(tài)可能會(huì)刺激皮膚瘙癢。CKD-aP患者CD4+Th1細(xì)胞過(guò)度活化,導(dǎo)致CRP、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素2和6明顯高于無(wú)瘙癢患者,臨床抗炎治療有效[13]。CKD-aP患者血嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞,以及組胺和類(lèi)胰蛋白酶等水平明顯升高,存在過(guò)敏反應(yīng)失調(diào)[14]。然而,CKD-aP不存在風(fēng)團(tuán)等組胺特異性皮膚變化,抗組胺治療,瘙癢改善不明顯。

周?chē)窠?jīng)病變理論認(rèn)為透析患者普遍存在周?chē)窠?jīng)病變,進(jìn)而周?chē)窠?jīng)病變可引起神經(jīng)源性瘙癢。63.8%的CKD-aP患者同時(shí)存在深、淺感覺(jué)異常和不寧腿綜合征等周?chē)窠?jīng)病變。末梢神經(jīng)生長(zhǎng)和數(shù)量增加,P物質(zhì)表達(dá)增加,脊髓背角神經(jīng)節(jié)的瞬時(shí)受體電位香草素受體1和瞬時(shí)受體陽(yáng)離子通道A1表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致瘙癢神經(jīng)通路中周?chē)窠?jīng)敏化,是周?chē)窠?jīng)病變理論的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。

阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)脊髓背角突觸后細(xì)胞膜上的阿片μ和κ受體相互作用共同調(diào)節(jié)瘙癢發(fā)生,μ受體激活后促進(jìn)瘙癢形成,而κ受體激活抑制瘙癢。尿毒癥患者內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)紊亂,血清β內(nèi)啡肽/強(qiáng)啡肽比值升高導(dǎo)致機(jī)體皮膚細(xì)胞和免疫細(xì)胞的阿片μ受體過(guò)度激活[16]。臨床應(yīng)用μ受體拮抗劑和κ受體激動(dòng)劑可有效改善CKD-aP癥狀,也證實(shí)阿片類(lèi)物質(zhì)紊亂在CKD-aP發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

CKD-aP的治療率低,與患者知曉、報(bào)道不足,以及醫(yī)務(wù)人員對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不夠有關(guān)。DOPPS 5期研究[1]顯示,17%CKD-aP患者未向醫(yī)護(hù)人員報(bào)告瘙癢癥狀,69%醫(yī)生低估了本透析中心CKD-aP患病率。分析CKD-aP報(bào)告和治療不足的原因，可能與患者和醫(yī)護(hù)人員對(duì)CKD-aP病因和治療知識(shí)缺乏,對(duì)于瘙癢作為重要健康問(wèn)題的認(rèn)識(shí)不一致,而且在患者咨詢(xún)過(guò)程中未能迅速評(píng)估有關(guān)[17]。

除腎移植可明確治愈CKD-aP外,其他措施僅能適當(dāng)緩解瘙癢癥狀。部分CKD-aP患者瘙癢程度隨著透析充分性提高、鈣磷代謝紊亂糾正、甲狀旁腺切除而改善,或通過(guò)口服活性炭或血液灌流增加毒素清除[18],也能適度改善癥狀。一項(xiàng)納入90例CKD-aP患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)顯示[19],血液灌流可明顯降低瘙癢程度,而血磷、PTH和CRP水平也明顯下降,但灌流器HA330療效優(yōu)于HA130,提示血液灌流改善瘙癢,與中大分子毒素或蛋白結(jié)合毒素有效清除有關(guān)。醫(yī)生在治療CKD-aP時(shí),將控制鈣磷代謝、降低PTH和提高透析充分性作為最重要的治療方法。接受治療的CKD-aP患者中68%為局部外用藥物,28%為口服藥物,1%應(yīng)用中波紫外線療法和針灸治療。而在醫(yī)生處方的抗瘙癢藥物中,一線抗瘙癢藥物中口服抗組胺藥占57%、外用抗組胺藥占23%、外用激素占9%,加巴噴丁僅為5%[1]。因此,醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注CKD-aP藥物治療方面的進(jìn)展。

CKD-aP患者皮膚干燥癥發(fā)生率高[5],可加重瘙癢。不含香精及添加劑的皮膚潤(rùn)滑劑可提高皮膚角質(zhì)層的水合作用,防治水分蒸發(fā),改善皮膚瘙癢癥狀。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究[20],中～重度CKD-aP患者,隨機(jī)分配至含15%甘油和10%石蠟的水包油乳劑和單純水包油乳劑,其瘙癢嚴(yán)重程度分別降低73%和44%。鑒于皮膚潤(rùn)滑劑副作用低,可作為CKD-aP患者治療首選,若瘙癢持續(xù)存在,應(yīng)考慮其他治療方法。

組胺受體拮抗劑(如苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪)治療CKD-aP的效果不盡人意,不良反應(yīng)較多,尤其在老年患者中更明顯,而且目前為止缺乏足夠的臨床證據(jù)。在小樣本研究中,肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(如色甘酸鈉,硫酸鋅、酮替芬)對(duì)CKD-aP有改善作用,需進(jìn)一步研究證實(shí)。

加巴噴丁和普瑞巴林可通過(guò)鈍化周?chē)鶦類(lèi)感覺(jué)纖維神經(jīng)傳遞以治療CKD-aP。近期一項(xiàng)Meta分析提示[21],HD治療后服用100～300 mg加巴噴丁可顯著改善瘙癢。一項(xiàng)納入188例CKD-aP患者的RCT研究[22],隨機(jī)分至普瑞巴林(PD患者75 mg、2次/周,HD患者75 mg透析治療后)、昂丹司瓊(8 mg/d)和安慰劑組治療12周,僅普瑞巴林可改善瘙癢癥狀。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入71例CKD-aP患者(63%的患者抗組胺藥治療無(wú)效)[23],透析后或每日服用加巴噴丁100 mg,47例(66%)患者瘙癢緩解;16例不能耐受加巴噴丁者切換為普瑞巴林透析后或每日服用25 mg,13例(81%)瘙癢改善,表明普瑞巴林治療CKD-aP有效且耐受性良好。然而,加巴噴丁和普瑞巴林主要通過(guò)腎臟排泄,HD患者易發(fā)生不良反應(yīng),臨床應(yīng)用更需謹(jǐn)慎。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[24],納入140 899例HD患者,26 916例(19%)加巴噴丁和5 829例(4%)普瑞巴林,其中5%用于治療CKD-aP;加巴噴丁>300 mg/d患者發(fā)生精神狀態(tài)改變、跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別增加50%、55%和38%,即使是100～300 mg/d的正常劑量,也同樣存在較高的風(fēng)險(xiǎn);普瑞巴林劑量>100 mg/d的精神狀態(tài)改變、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)亦分別高達(dá)46%、68%和38%。

一項(xiàng)對(duì)比非選擇性阿片受體拮抗劑納曲酮和氯雷他定研究發(fā)現(xiàn)[25],納曲酮僅對(duì)部分CKD-aP患者有效,且不良事件較多,納曲酮僅能作為CKD-aP治療的二線用藥。κ阿片受體激動(dòng)劑及部分μ阿片受體拮抗劑納布啡可改善HD患者CKD-aP[26],納布啡120 mg可顯著減輕瘙癢癥狀,而納布啡60 mg與安慰劑在止癢方面無(wú)差異。高選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑納呋拉啡在日本用于治療HD和PD患者CKD-aP,能夠明顯減輕CKD-aP患者瘙癢程度、搔抓范圍,并改善睡眠障礙[27]。一項(xiàng)納入337例CKD-aP患者的RCT研究,按1∶1∶1隨機(jī)分配至納呋拉啡2.5 μg和5 μg及安慰劑組,兩種劑量的納呋拉啡均能顯著改善瘙癢癥狀,并存在劑量依賴(lài)效應(yīng)[28]。

外周選擇性的κ阿片受體激動(dòng)劑Difelikefalin,通過(guò)激活周?chē)窠?jīng)和免疫細(xì)胞κ阿片受體發(fā)揮止癢作用,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響小,可顯著改善HD患者尿毒癥皮膚瘙癢,并改善瘙癢相關(guān)生活質(zhì)量[29]。Difelikefalin起效迅速,在整個(gè)治療干預(yù)期內(nèi)持續(xù)有效,而且未觀察到幻覺(jué)、欣快感或煩躁等不良事件,停藥期間無(wú)藥物依賴(lài)現(xiàn)象,最常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、頭暈和嘔吐。

此外,γ亞麻酸是一種必需脂肪酸,在體內(nèi)代謝為具有抗炎活性的前列腺素前體物質(zhì)。2.2%的γ亞麻酸乳膏或富含γ亞麻酸的月見(jiàn)草油均可顯著改善CKD-aP[30]。他克莫司乳膏是一種外用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,可抑制Th1細(xì)胞分化,抑制IL-2產(chǎn)生。小樣本研究顯示他克莫司可減輕瘙癢癥狀。而在一項(xiàng)雙盲RCT研究顯示[31],0.1%他克莫司乳膏雖然可顯著改善CKD-aP瘙癢程度,但其效果與安慰劑類(lèi)似,均降低約80%。鑒于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用他克莫司乳膏增加皮膚癌患病風(fēng)險(xiǎn),故不建議長(zhǎng)期使用。

小結(jié):CKD-aP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,隨著透析技術(shù)的不斷進(jìn)步,其發(fā)病率較前明顯下降,但缺乏有效的評(píng)估量表和治療手段。新型阿片受體類(lèi)藥物可有效改善瘙癢癥狀,可能是未來(lái)治療CKD-aP的優(yōu)選方案。隨著對(duì)CKD-aP病理生理機(jī)制的研究和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,我們期待更有效的治療手段。