Castleman病變異型POEMS綜合征

周玉超 許書添 李世軍

病例摘要

30歲男性,因“水腫、蛋白尿2月余,腹脹、血清肌酐(SCr)升高1月余”于2020-08-12收入院。

現(xiàn)病史患者2020年5月下旬于勞累后出現(xiàn)眼瞼、雙下肢水腫,6月1日就診于當?shù)厝嗣襻t(yī)院,查血壓高 161/100 mmHg,尿蛋白定量1 768 mg/24h,白蛋白33.4 g/L,SCr 67.5 μmol/L,血常規(guī)未見異常。當?shù)匦心I活檢病理診斷為“血栓性微血管病樣病變”,給予纈沙坦氨氯地平片85 mg,2次/d及百令膠囊、腎炎康復片治療。7月初患者出現(xiàn)腹脹不適,食欲明顯下降。7月20日因腹脹癥狀進行性加重再次住院,復查尿蛋白定量553 mg/24h,血清白蛋白降低至24～29 g/L,SCr升至130 μmol/L,血常規(guī)未見異常,胸部CT示“雙側(cè)胸腔積液、心包積液、腹腔積液”,超聲示“肝臟體積增大,脾臟體積稍增大”。予腹腔穿刺置管引流腹水,查腹水有核細胞計數(shù)265個/μl,蛋白總量24.47 g/L,腹水抗酸染色、培養(yǎng)、腺苷脫氨酶、結(jié)核桿菌DNA等病原學檢測均為陰性。引流腹水后患者腹脹癥狀有所減輕。8月11日出現(xiàn)左上腹痛,轉(zhuǎn)診至東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院急診科,體溫正常,SCr 150 μmol/L,血鉀5.6 mmol/L,降鈣素原 3.97 μg/L,C反應蛋白6.1 mg/L,給予莫西沙星0.4 g/d抗感染、止痛、降鉀等治療,為進一步診治收住院?；颊卟〕讨芯袂芳?體力、食欲明顯下降,體重下降約5 kg,大便正常,尿量有所減少(400～1 000 ml/d)。無發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、腹瀉、嘔吐、黃疸等表現(xiàn)。

既往史無特殊。

個人史吸煙10～20支/d十余年,偶爾飲酒,從事木工工作,余無特殊。

婚育史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36℃,脈搏82次/min,呼吸15次/min,血壓 139/97 mmHg,皮膚偏黑,指甲發(fā)白(圖1),雙側(cè)頸部、右側(cè)腋窩和雙側(cè)腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié),質(zhì)中,活動度良好,無壓痛。兩下肺呼吸音減低,無干濕啰音,腹部明顯膨隆,腹壁靜脈未見曲張,反麥氏點可見一腹腔引流管在位,引流出淡黃色清亮液體,移動性濁音(+),肝脾肋下未觸及,雙下肢輕度水腫。痛覺過敏,四肢肌力、肌張力正常,腦膜刺激征陰性,雙側(cè)病理征陰性。

圖1 A:患者雙手手背膚色偏黑;B:患者手背與手掌膚色差異明顯

實驗室檢查

尿液 蛋白±,隱血陰性,蛋白定量0.32 g/24h,C3 2 mg/L,α2-MG 2 mg/L,NAG 13.8 U/(g·Cr),RBP 1 mg/L,尿本周蛋白陰性。

血常規(guī) 白細胞計數(shù)12.74×109/L,血紅蛋白155 g/L,血小板417×109/L,C反應蛋白 6.1 mg/L。

凝血功能 PT 13.6 s,INR 1.19,APTT 35 s,TT 16 s,Fbg 4.49 g/L。

血生化 降鈣素原3.97 μg/L,白細胞介素6(IL-6)26.86 ng/L,腦利鈉肽前體 45.18 pmol/L,白蛋白26.5 g/L,球蛋白 28.6 g/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶11 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶13 U/L,膽紅素正常,尿素19.2 mmol/L,SCr 150 μmol/L,尿酸 511 μmol/L,血鉀 5.6 mmol/L,血鈉 136 mmol/L,血氯 107 mmol/L,總二氧化碳 16.4 mmol/L,乳酸脫氫酶 390 U/L,膽堿酯酶 1.7 KU/L,肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶-MB無升高;葉酸 3.65 ng/ml,維生素B12 49 pmol/L。

免疫學檢查 ANA 1∶ 128,A-dsDNA陰性,補體C3 0.983 g/L,C4 0.277 g/L。抗磷脂酶A2受體抗體 2.99 RU/ml。體液免疫:IgG 10.6 g/L,IgA 1.91 g/L,IgM 0.864 g/L,血液單特異性游離輕鏈:κ 105 mg/L,λ 172 mg/L,κ/λ 0.61,復查:κ 165 mg/L,λ 172 mg/L,κ/λ 0.96,免疫固定電泳未見異常單克隆免疫球蛋白條帶。

內(nèi)分泌檢查 甲狀腺功能:T3 0.41 nmol/L(參考值范圍1.01～2.48 nmol/L),FT3 2.5 pmol/L(參考值范圍 3.8～6.5 pmol/L),TSH 6.16 mIU/L(參考值范圍 0.49～4.5 mIU/L);性激素:睪酮 1.81 nmol/L(參考值范圍 9.4～37 nmol/L),脫氫表雄酮 1.5 μmol/L(參考值范圍 2.31～12.59 μmol/L),催乳素 538.4 mIU/L(參考值范圍 95.4～400 mIU/L)。

其他腹水常規(guī)及生化:淡黃色,微混濁,李凡它實驗陽性,白細胞計數(shù)120個/μL,紅細胞計數(shù) 400個/μL,總蛋白 25.4 g/L,乳酸脫氫酶 334 U/L,葡萄糖 4.5 mmol/L,氯 114 mmol/L;腹水培養(yǎng):無菌生長。傳染病四項：均陰性。

輔助檢查

心電圖 竇性心律,V1-V3導聯(lián)ST段略呈弓背型,電軸左偏。

超聲 雙腎：左腎121 mm×57 mm×60 mm，右腎120 mm×50 mm×60 mm,腎皮質(zhì)回聲增強,結(jié)構(gòu)不清楚。

心臟：中～大量心包積液。

消化系統(tǒng)：肝靜脈、門靜脈超聲未見異常,下腔靜脈超聲示近心段內(nèi)徑4 mm,肝段內(nèi)徑5.2 mm,提示下腔靜脈內(nèi)徑偏細。

淺表超聲：雙側(cè)頸部可見腫大淋巴結(jié),較大的約21 mm×8 mm(右側(cè))、26 mm×8 mm(左側(cè)),右側(cè)腹股溝見腫大淋巴結(jié)(較大的約13 mm×4 mm)。

CT 兩肺散在炎癥,雙側(cè)胸腔積液伴兩下肺部分萎陷,心包積液,縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)略大淋巴結(jié),腹盆腔大量積液引流后改變,腹盆壁軟組織水腫。

下腔靜脈CTV 下腔靜脈肝段管腔狹窄,管腔內(nèi)未見充盈缺損,同時可見肝脾腫大、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)、腹盆腔大量積液、腹盆壁軟組織水腫。

PET-CT 雙側(cè)頸部、左側(cè)鎖骨區(qū)、雙側(cè)腋窩、縱膈、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié),部分FDG代謝輕度增高(淋巴結(jié)增生?),左側(cè)髂骨病變,局部FDG代謝增高(漿細胞浸潤?),雙側(cè)胸腔、心包、腹盆腔積液,腹盆壁皮下水腫,肝脾輕度腫大。

骨髓檢查 (右側(cè)髂前上棘)骨髓細胞學未見異常,(左側(cè)髂前上棘)骨髓流式細胞學:未檢出單克隆漿細胞。

眼底檢查 未見視乳頭水腫。

腎臟病理外院腎活檢光鏡切片經(jīng)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心腎臟病理醫(yī)師重新閱片。腎小球毛細血管袢開放欠佳,內(nèi)皮細胞腫脹,節(jié)段內(nèi)皮增生致袢腔狹窄、閉鎖,袢腔內(nèi)未見微血栓,系膜區(qū)增寬,系膜基質(zhì)疏松,內(nèi)皮下間隙增寬,節(jié)段雙軌形成,間質(zhì)小動脈及弓狀動脈內(nèi)膜輕度黏液樣變性,管壁增厚,管腔狹窄,節(jié)段動脈壁可見玻璃樣變(圖2);當?shù)蒯t(yī)院免疫熒光:IgM±,余均陰性;電鏡示腎小球毛細血管袢基膜內(nèi)皮下間隙明顯增寬,其內(nèi)可見絮狀物,偶見系膜基質(zhì)插入基膜內(nèi)皮下,未見確切電子致密物沉積。該患者主要病變在腎小球,突出特點為內(nèi)皮細胞增生、內(nèi)皮下疏松、系膜溶解等改變。間質(zhì)血管有內(nèi)膜增厚、管壁透明樣變性等病變。

圖2 A、B:腎小球內(nèi)皮細胞腫脹,節(jié)段內(nèi)皮增生,系膜區(qū)增寬,系膜基質(zhì)疏松(A：PASM,×400；B：PAS,×400);C:腎小球內(nèi)皮下間隙增寬,節(jié)段雙軌形成(PASM,×600);D:間質(zhì)小動脈管壁增厚(PASM,×400);E:間質(zhì)小動脈內(nèi)膜增厚、管壁透明樣變性(PASM,×400)

診療分析

總結(jié)本病例最主要的特點包括:肝脾腫大和多發(fā)淋巴結(jié)腫大、多漿膜腔積液(胸腔積液、腹腔積液、心包積液)及皮膚軟組織水腫提示血管外容量超負荷、腎小球內(nèi)皮病變及系膜溶解,診斷考慮如下。

血栓性微血管病患者于外院病理診斷為“血栓性微血管病樣病變”,但無貧血、血小板減少,血紅蛋白及血小板計數(shù)水平反而偏高,不符合溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等典型TMA相關疾病的臨床特點。經(jīng)病理會診,本例符合系膜溶解、內(nèi)皮下疏松病理特點,微血管病變不典型。

POEMS綜合征POEMS綜合征為一組伴隨漿細胞腫瘤的臨床綜合征,其臨床表現(xiàn)常包括:多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(polyneuropathy),臟器腫大(Organomegaly),內(nèi)分泌疾病(endocrinopathy),單克隆免疫球蛋白(M-protein),皮膚改變 (skin changes)。但POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)往往不限于上述5條,且這些臨床表現(xiàn)并不一定同時呈現(xiàn)。根據(jù)2019年關于POEMS綜合征診斷進展的最新文獻[2],其診斷標準如表1。

表1 POEMS綜合征診斷標準[2]

(1)符合兩條強制性診斷標準,至少1條主要診斷標準,至少1條次要診斷標準,可診斷POEMS綜合征;(2)Castleman病變異型POEMS綜合征可無單克隆漿細胞增殖的相關證據(jù)

本例有器官腫大、血管外容量超負荷(胸腔積液、腹腔積液、心包積液、皮膚軟組織水腫)、內(nèi)分泌異常、皮膚改變以及血小板和紅細胞增多等表現(xiàn),符合POEMS綜合征多條次要標準,但還需滿足兩條強制標準及至少1條主要標準才能確診。

Castleman病Castleman病是一個病理診斷名詞,也稱淋巴結(jié)增生癥、血管濾泡性淋巴結(jié)增生,是一組異質(zhì)性反應性淋巴組織增生性疾病的總稱。該組疾病具有共同的淋巴組織病理特征,但病因及臨床表現(xiàn)多樣——可表現(xiàn)為無癥狀單發(fā)淋巴結(jié)腫大,亦可表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害(自身免疫性疾病、甚至典型POEMS綜合征)。根據(jù)Castleman病協(xié)作組織(The Castleman Disease Collaborative Network,CDCN)提出的最新標準,根據(jù)病變淋巴結(jié)的分布區(qū)域可分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD),MCD又可根據(jù)病因?qū)W分為HHV8相關性MCD(HHV8-MCD),POEMS相關性MCD(POEMS-MCD)及特發(fā)性MCD(iMCD),iMCD根據(jù)臨床表現(xiàn)進一步分為iMCD-TAFRO及iMCD-NOS[1]。其中POEMS-MCD是指確診MCD的同時還滿足POEMS綜合征的診斷標準。

患者進一步完善神經(jīng)電生理檢查提示存在神經(jīng)性受損(在肌電圖檢查過程中,患者因難以忍受疼痛無法配合完成所有檢查,考慮與其皮膚痛覺敏感性增加有關)。血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)明顯升高(1 115.49 pg/ml,參考值范圍0～142 pg/ml)。因CT示腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大,淺表超聲示雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大,取左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢,病理診斷為系統(tǒng)性Castleman病(漿細胞型)(圖3),淋巴結(jié)免疫組化染色HHV8標記為陰性,外周血NGS未檢出HHV8序列;Castleman病診斷成立。

圖3 A、B:淋巴結(jié)內(nèi)可見“棒棒糖”、“同心圓”樣淋巴濾泡(HE,×200);C:免疫組化CD20染色陽性(IH,×100);D:免疫組化HHV8染色陰性(IH,×100)

Castleman病變異型POEMS綜合征本例患者多發(fā)淋巴結(jié)腫大,淋巴結(jié)活檢符合CD的病理特征,符合MCD診斷標準。淋巴結(jié)免疫組化HHV8染色陰性,外周血NGS未檢出HHV8,可以排除HHV8相關性MCD。盡管本病例表現(xiàn)出POEMS綜合征的多種臨床特點,包括神經(jīng)病變、病理確診的CD、VEGF水平升高、器官腫大、血管外容量超負荷、內(nèi)分泌異常、皮膚改變、血小板計數(shù)及紅細胞計數(shù)增多、維生素B12水平降低等。但患者無肢端麻木等癥狀,周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)輕微而不典型,且未發(fā)現(xiàn)M蛋白及單克隆漿細胞增殖性病變,不滿足POEMS綜合征的強制性診斷標準,因此不能診斷POEMS-CD?；仡?011年、2019年更新的POEMS綜合征診斷、風險分層及治療相關文獻,有一類相對特殊的CD患者,滿足POEMS綜合征的若干主要和次要標準,但外周神經(jīng)損害輕微,且無單克隆性漿細胞增殖證據(jù)。此類患者應歸為Castleman病變異型POEMS綜合征[2-3]。

最后診斷Castleman病變異型POEMS綜合征。

治療和隨訪患者入院當天出現(xiàn)腹痛癥狀,且降鈣素原升高,腹腔積液性質(zhì)介于漏出液與滲出液之間,考慮腹腔感染。外院腹水抗酸染色、培養(yǎng)、腺苷脫氨酶、結(jié)核桿菌DNA等病原學檢測均為陰性,予重復送檢腹水常規(guī)、生化、培養(yǎng),并送檢病原學NGS檢測。NGS報告檢出銅綠假單胞菌序列,給予抗感染治療,后患者體溫持續(xù)正常,腹痛緩解,重復兩次腹腔積液細菌培養(yǎng)無菌生長,期間監(jiān)測CRP降至正常范圍,但降鈣素原水平持續(xù)高于正常(2.37～4.35 μg/L)。

患者病初SCr正常,隨著腹脹的出現(xiàn)和加重,血肌酐進行性升高,腎臟B超示雙腎體積略偏大,結(jié)合病程,符合急性腎損傷(AKI)。入院后給予給予呋塞米利尿,適度引流腹腔積液減輕腹脹癥狀,補充白蛋白改善低蛋白血癥,提高血漿膠體滲透壓?；颊吒姑洶Y狀有所改善,腹腔積液仍持續(xù)產(chǎn)生,引流不盡,SCr穩(wěn)定在148.5～163.5 μmd/L,但尿素氮逐漸升至28.8 mmd/L,環(huán)硅酸鋯鈉降鉀治療下血鉀仍持續(xù)偏高(5～6 mmol/L),可能與POEMS綜合征內(nèi)分泌病變導致腎上腺鹽皮質(zhì)激素異常有關。診斷明確為Castleman病后,于8月25日加用甲潑尼龍40 mg/d,監(jiān)測SCr穩(wěn)定,尿素氮進一步升高至108.9 mg/dl,伴高鉀血癥(5.99 mmol/L),于8月27日開始連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)支持治療。9月2日起患者出現(xiàn)間斷低熱,體溫最高37.5℃,復查胸部CT提示兩肺炎癥、兩側(cè)胸腔積液較前增多,外周血NGS報告檢出嗜麥芽窄食單胞菌序列,將激素逐漸撤減至甲潑尼龍片8 mg/d,并予以莫西沙星注射劑、復方磺胺甲噁唑片抗感染,胸腔穿刺引流積液等治療。患者降鈣素原仍持續(xù)高于正常(5.3～3.7 μg/L),但體溫恢復正常,持續(xù)10 d未再發(fā)熱,血培養(yǎng)、胸腔積液培養(yǎng)均無菌生長,遂于9月15日加用沙利度胺片50 mg/晚。后患者因經(jīng)濟原因要求自動出院,出院時生命體征平穩(wěn),尿量300 ml/d,未擺脫透析。

討 論

本文報道1例以腎臟損害為首發(fā)表現(xiàn),淋巴結(jié)活檢確診為MCD,臨床不完全符合POEMS綜合征的病例。

POEMS綜合征為一組臨床綜合征,從分子水平來看,VEGF被認為是與其發(fā)病機制和疾病活動聯(lián)系最為緊密的細胞因子。1996年Wanatabe等[4]研究發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征患者血清VEGF明顯升高,后續(xù)研究認為VEGF升高可作為診斷POEMS綜合征的生物標志物,VEGF水平會隨著病情的緩解而降低,可以用于評估療效[5-6]。VEGF通過作用于血管內(nèi)皮細胞上的VEGF受體,導致內(nèi)皮細胞通透性增加,微血管滲漏,多漿膜腔積液,還可導致血神經(jīng)屏障功能下降造成周圍神經(jīng)病變;VEGF導致腎小球內(nèi)皮細胞病變,可形成血栓性微血管病樣改變;VEGF促進血管生成,可導致皮膚血管瘤形成、肝脾腫大。而CD中高表達的細胞因子則主要是IL-6,在動物模型中過表達IL-6可誘發(fā)類似iMCD的相關臨床表現(xiàn)[1],拮抗IL-6或其受體可明顯改善一部分iMCD患者的癥狀。本例患者血清VEGF水平明顯升高,多種臨床表現(xiàn)均與VEGF生物效應吻合,而IL-6水平僅輕微升高(14.96～26.96 ng/L),VEGF與本病例的發(fā)病機制聯(lián)系可能更為密切。

POEMS綜合征的診斷標準指出M蛋白或單克隆漿細胞增殖為診斷POEMS綜合征的兩條必備條件之一。符合POEMS綜合征的多種臨床特征,但均未檢出M蛋白和單克隆漿細胞增殖的類似情況在其他文獻中亦有報道[5]。有研究認為免疫固定電泳檢測M蛋白的敏感性不足可能是未能檢出M蛋白的原因,有研究認為多克隆免疫球蛋白增多可導致兩種游離輕鏈間的差異被掩蓋,游離輕鏈比例表現(xiàn)為正常[7],還有病例報道M蛋白陰性,但骨髓活檢發(fā)現(xiàn)限制性表達λ輕鏈的漿細胞,診斷為“非分泌性”POEMS綜合征[8]。有些M蛋白陰性的不典型POEMS綜合征病例在隨訪中發(fā)現(xiàn)了M蛋白[5]。在本病例中單特異性游離輕鏈比例、免疫固定電泳均未能發(fā)現(xiàn)M蛋白,骨髓涂片以及骨髓流式細胞學檢測亦未能發(fā)現(xiàn)異常漿細胞,但VEGF已明顯升高并致病,可能處于POEMS綜合征的前驅(qū)階段。

POEMS綜合征累及多個系統(tǒng),癥狀出現(xiàn)順序不一,首診科室隨之不同,由于其發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,因此極易誤診漏診。2020年3月北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科和消化內(nèi)科報道一例Castleman病變異型POEMS綜合征,患者以發(fā)熱、胸腹腔積液、脾大為首發(fā)表現(xiàn),最初考慮結(jié)核感染,抗結(jié)核治療無效,起病3個月后方通過淋巴結(jié)活檢確診為CD。該患者具有POEMS綜合征的多種表現(xiàn),但M蛋白未檢出,不符合POEMS強制診斷標準,最終診斷為Castleman病變異型POEMS綜合征[9]。本病例以腎臟損害為首發(fā)表現(xiàn)。以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)并且獲得腎臟病理資料的CD病例少有報道,2012年本中心曾報道1例POEMS綜合征相關腎損害病例[10]并對一組12例POEMS綜合征病例進行總結(jié)分析[11]。研究指出POEMS綜合征相關腎損害的主要臨床表現(xiàn)為水腫、少量蛋白尿、SCr升高、血尿酸升高,主要病理表現(xiàn)為系膜溶解和內(nèi)皮細胞病變,少見免疫復合物沉積,內(nèi)皮損傷是導致系膜溶解的主要原因。內(nèi)皮病變和系膜溶解等腎臟病理表現(xiàn)是診斷POEMS綜合征的重要線索。

POEMS綜合征預后不佳,據(jù)報道其起病至確診平均需18月,中位生存期僅5～7年,而Castleman病伴隨的POEMS綜合征預后更明顯差于經(jīng)典的POEMS綜合征[12]。上文中協(xié)和醫(yī)院所報道的病例,起病至確診歷時3月,確診后給予來那度胺聯(lián)合地塞米松方案診療,但病情進展迅猛,錯過了最佳治療時機,最終預后不佳。本例亦歷時3月方得確診,在確診時已出現(xiàn)多漿膜腔積液、急性腎損傷、感染等并發(fā)癥,加之患者因經(jīng)濟原因中斷治療,導致預后不佳。

小結(jié):POEMS綜合征可累及多個器官和系統(tǒng),臨床表現(xiàn)多樣,容易誤診漏診,且預后不佳。本文報道1例罕見的Castleman病變異型POEMS綜合征。不符合POEMS綜合征全部強制性診斷標準，VEGF在其發(fā)病機制中起重要作用，腎臟病理表現(xiàn)為內(nèi)皮病變和系膜溶解,是診斷的重要線索。