肌酐全年齡段方程在老年慢性腎臟病患者腎小球濾過率評估中的價值

孫 雯 謝 權(quán) 胡宗寧 顏衛(wèi)文 陳鴻顏 肖 歡

精確估算腎小球濾過率(eGFR)對于慢性腎臟病(CKD)的診斷、分期和判斷預(yù)后均意義重大。隨著人口老齡化加劇,準確評估老齡患者腎功能具有重要的臨床意義。世界衛(wèi)生組織對老年人的定義為60周歲以上的人群。2016年,Pottel等[1]基于6 870例研究對象開發(fā)了適用于全年齡階段人群的肌酐全年齡段(FAS)方程,與改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2012年《臨床實踐指南》推薦的慢性腎臟病流行病合作工作組(CKD-EPI)方程相比[2],FAS方程在老年患者偏倚更小,準確性更高。開發(fā)FAS方程時的研究對象均為白種人,而黃種人與白種人體格不同,FAS方程對我國老年CKD患者是否同樣適用,與CKD-EPI方程相比,哪個更適合我國老年CKD患者的GFR評估,目前少有報道。本研究以99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法所測為標準GFR(TcGFR),對FAS方程進行驗證,并與CKD-EPI方程對比,以評估其適用性。

對象和方法

一般資料收集海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年12月至2019年12月就診的老年CKD患者。入選標準：(1)符合KDIGO的CKD診斷標準;(2)年齡≥60歲;(3)患者性別、年齡、身高、體重資料完整;(4)入院前后3天內(nèi)測定血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(CysC);(5)入院1周內(nèi)行99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像;(6)患者肌酐、尿素氮相對穩(wěn)定，CKD分期在3月內(nèi)無改變。排除標準:(1)病程中出現(xiàn)急性腎損傷者;(2)嚴重的營養(yǎng)不良、水腫及多漿膜腔積液者;(3)測定 GFR前1周進行透析治療者;(4)合并甲狀腺功能亢進或減退者;(5)惡性腫瘤及臨床資料不全者。

研究方法

SCr和CysC 采用西門子全自動生化分析儀ADVIA2400檢測。SCr采用酶法測定,試劑盒及校準品由邁克生物股份有限公司提供;CysC采用乳膠免疫比濁法,試劑盒及校準品由美康生物科技股份有限公司提供,質(zhì)控品均由美國伯樂股份有限公司提供。

TcGFR測定 顯像儀器為 GE 公司生產(chǎn)的 Millennium MG/MyoSIGHT SPECT系統(tǒng), 采用低能通用型準直器,顯像劑為99mTc-DTPA,使用Gates法計算GFR,記為TcGFR。

eGFR 將FAS-SCr記為eGFR1;FAS-CysC記為eGFR2;FAS-SCr-CysC記為eGFR3;CKD-EPI記為eGFR4。eGFR所使用的估算方程見表1。

表1 eGFR方程的計算公式

統(tǒng)計學(xué)方法采用 《SPSS 25.0》 和《MedCalc 19.3.1》軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料使用率(%)表示;采用K-S檢驗對計量資料進行正態(tài)檢驗;正態(tài)分布時使用均數(shù)±標準差表示,非正態(tài)分布時使用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。使用Pearson相關(guān)分析評價四方程與TcGFR的相關(guān)性;準確性采用eGFR處于TcGFR 15%、30%范圍內(nèi)的百分比(計為P15和P30)表示,各方程的準確性比較采用χ2檢驗;精確度以標準誤表示,值越小代表估算越精確;絕對偏倚采用eGFR與TcGFR差值的絕對值表示,絕對偏倚及四方程分層分析的比較采用Wilcoxon秩和檢驗;繪制Bland-Altman散點圖分析eGFR和TcGFR的偏離程度與一致性限度。以TcGFR<60 mL/(min·1.73m2)作為標準診斷腎功能不全,采用受試者工作特征(ROC)曲線比較各方程eGFR的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況本研究共納入191例患者,男性108例、女性83例,平均年齡70.71±7.24(60～87)歲,身高160.46±7.94 cm,體重60.14±10.07 kg,SCr 232.49 (141.38,465.86) μmol/L,CysC 2.38 (1.51,3.32) mg/L,TcGFR為26.86(18.50,43.39) mL/(min·1.73 m2),eGFR1為23.49(11.69,37.71) mL/(min·1.73 m2),eGFR2為27.01(19.30,43.56) mL/(min·1.73 m2),eGFR3為25.69(14.62,39.98) mL/(min·1.73 m2)和eGFR4為22.10(11.19,39.36) mL/(min·1.73 m2)。

各方程與TcGFR的相關(guān)性各方程eGFR與TcGFR均呈顯著正相關(guān),eGFR4與TcGFR相關(guān)性最好(r=0.786,P<0.001),其余依次為eGFR3(r=0.782,P<0.001)、eGFR1(r=0.755,P<0.001)、eGFR2(r=0.750,P<0.001)(表2)。

方程的絕對偏倚eGFR2的偏倚最小,其次為eGFR3、eGFR4,eGFR1的偏倚最大;eGFR3與eGFR2相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);eGFR4與eGFR2相比、eGFR4與eGFR3相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),eGFR4與eGFR1相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

準確性與精確度eGFR3在P15的準確性最高,其次為eGFR2、eGFR4;eGFR2、eGFR4與eGFR3相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。eGFR2在P30的準確性最高,其次為eGFR3、eGFR4;eGFR3、eGFR4與eGFR2相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。eGFR1在P15和P30的準確性均為最差。在精確度方面,以eGFR3的精確度最好,其余依次為eGFR2、eGFR4、eGFR1(表2)。

一致性限度Bland-Altman散點圖顯示:eGFR4的95%CI小于eGFR3;其次為eGFR2和eGFR1(表2、圖1)。

表2 慢性腎臟病患者各方程性能比較

圖1 Bland-Altman散點圖eGFR:估算的腎小球濾過率;TcGFR:腎動態(tài)顯像法為標準測量GFR;eGFR1:FAS-SCr方程估算所得腎小球濾過率;eGFR2:FAS-CysC方程估算所得腎小球濾過率;eGFR3:FAS-SCr-CysC方程估算所得腎小球濾過率;eGFR4:CKD-EPI方程估算所得腎小球濾過率;A:TcGFR與eGFR1的一致性 B:TcGFR與eGFR2的一致性;C:TcGFR與eGFR3的一致性 D:TcGFR與eGFR4的一致性

各方程診斷效能的評估四方程的AUC以eGFR2最大,為0.926,當(dāng)其eGFR的最佳截斷值為45.59 mL/(min·1.73m2)時,其陽性預(yù)測值為0.956,敏感度為0.929,約登指數(shù)為0.77。eGFR3和eGFR4的敏感度及約登指數(shù)相當(dāng),二者的陽性預(yù)測值與eGFR2相當(dāng);eGFR2、eGFR3、eGFR4三方程間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但與eGFR1比較,P均<0.05(表3、圖2)。

表3 各方程診斷效能的評估

圖2 受試者工作特征曲線eGFR:估算的腎小球濾過率;eGFR1:FAS-SCr方程估算所得腎小球濾過率;eGFR2:FAS-CysC方程估算所得腎小球濾過率;eGFR3:FAS-SCr-CysC方程估算所得腎小球濾過率;eGFR4:CKD-EPI方程估算所得腎小球濾過率

依據(jù)CKD分期及年齡進行分層處理男性:CKD 1～3期,年齡<70歲共30例,eGFR2方程與TcGFR結(jié)果更為接近(P=0.131),其他三方程P均<0.05。年齡≥70歲共28例,eGFR2、eGFR4方程估值與TcGFR結(jié)果更為接近(P=0.838,0.08),兩方程間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.062)。CKD 4～5期,年齡<70歲共27例,eGFR1、GFR3和eGFR4方程估值與TcGFR結(jié)果更為接近(P=0.755,0.792,0.259)，年齡≥70歲共23例,eGFR1、GFR3和eGFR4方程與TcGFR結(jié)果接近(P=0.107,0.784,0.052),但eGFR1和GFR3、GFR4和eGFR3比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);而eGFR1和GFR4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.693),說明eGFR3估值與TcGFR更接近。

女性:CKD 1～3期,年齡<70歲共16例,年齡≥70歲共13例,均以eGFR2方程估值與TcGFR最接近(P=0.07,P=0.101),其他三方程P均<0.05。CKD 4～5期,年齡<70歲共24例,eGFR1和eGFR3估值更接近TcGFR(P=0.137,0.797),兩方程比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005),eGFR1和eGFR4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.331),說明eGFR3估值更準確。年齡≥70歲共30例,eGFR3方程估值與TcGFR最接近(P=0.066),其他三方程P均<0.05。

討 論

2018年,Meta分析顯示,中國成年人群CKD患病率約13.4%,而60歲以上老年人群患病率達19.25%[3]。CKD已躍居全球死亡率的第11位,因此準確診斷及正確分期意義重大。GFR是臨床診斷CKD及分期的主要依據(jù),通過使用單光子計算機斷層掃描儀進行99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法不僅可獲得雙腎血流灌注情況,同時可準確測定全腎及分腎的GFR,但其價格相對較高、需專人專機操作、患者存在放射性暴露風(fēng)險,導(dǎo)致此項檢查不能廣泛開展,尤其在基層醫(yī)院缺乏醫(yī)療資源的情況下開展更是困難。因此,簡易的估算方程在臨床的使用率仍大大高于腎動態(tài)顯像法。

2009年,CKD-EPI方程被開發(fā),起初基于SCr的方程因研究對象及納入人種問題,被指出估值較實際偏低[4]。隨后,基于CysC的方程也被開發(fā)并使用[5],但因CysC標準化及費用問題只作為補充。2012年美國CKD-EPI開發(fā)了聯(lián)合方程,結(jié)果顯示較單變量方程偏倚更小,精確度及準確性均有提高,在臨床得到廣泛應(yīng)用[6]。我國多位學(xué)者對CKD-EPI方程進行了驗證[7-8],結(jié)果證實聯(lián)合方程在我國人群較單變量方程更適于臨床GFR的估算;但此方程未覆蓋全年齡段,因此有學(xué)者開發(fā)了FAS方程,并指出在老年患者FAS方程偏倚更小,準確性更高[9]。我們前期對成年人群進行了數(shù)據(jù)分析[10],發(fā)現(xiàn)FAS-CysC方程偏倚最小,精確度最好,曲線下面積最大,與國外研究結(jié)果相符;但也有研究指出,FAS方程并不適用于GFR<30 mL/(min·1.73 m2)的老年患者[11],本研究的目的也在于檢驗FAS方程在本地區(qū)老年患者是否適用。

研究結(jié)果中eGFR3精確度最高,分析原因,Pottel等[12]開發(fā)的FAS方程納入人數(shù)更多,年齡范圍更廣,并且將兩種生物標志物進行了歸一化平均值處理,這有效地降低了SCr在性別之間的差異及增齡的影響。在肥胖、吸煙、甲狀腺功能障礙或炎癥患者中,這種歸一化平均值的方法也有效地消除了影響SCr和CysC的非GFR因素。而eGFR4中的變量SCr和CysC均未做標準化處理,且未對不同年齡段做方程的區(qū)分,本研究目標人群為≥60歲的老年人群,多數(shù)患者已處于CKD中后期(3～5期)并伴發(fā)其他慢性疾病,蛋白質(zhì)攝入減少及分解代謝增加[13],這都可能導(dǎo)致SCr或CysC的結(jié)果出現(xiàn)偏差,從而影響方程的結(jié)果,并且eGFR4納入人群中只有1%亞裔,人種的影響也不能忽視。

本研究結(jié)果顯示,無論是eGFR3還是eGFR4,均在P30準確性和絕對偏倚方面略低于單獨基于CysC的eGFR2方程,但均優(yōu)于單獨基于SCr的eGFR1方程,這與我國一項多中心研究結(jié)果相似[14]。而且eGFR2的偏倚減小,曲線下面積最大0.926,約登指數(shù)、敏感度、陽性預(yù)測值均為最高,這說明CysC較SCr更穩(wěn)定,這一現(xiàn)象在老年患者中更明顯。觀察eGFR2方程發(fā)現(xiàn),此方程中未引入性別指標,而其他三方程中均有性別作為其中的系數(shù),那么也有可能是在老年人群中性別對方程的校正并不那么重要。

根據(jù)性別、年齡和CKD分期進行分層后發(fā)現(xiàn),在CKD 1～3期,女性適用eGFR2方程;在CKD 4～5期,可選用eGFR1、GFR3方程,但在≥70歲人群,則推薦eGFR3方程。在CKD 1～3期的男性患者推薦使用eGFR2方程,隨著增齡(≥70歲)eGFR4方程也較為適用;CKD 4～5期,<70歲患者可選擇eGFR1、eGFR3、eGFR4方程,但因病例數(shù)有限,擴大病例數(shù)后,eGFR3方程可能更適用;在≥70歲患者,推薦eGFR3方程。國外也有學(xué)者做了FAS方程在腎功能不全患者中的評估,結(jié)果提示FAS方程優(yōu)于CKD-EPI方程[15]。

小結(jié):FAS方程估算本地區(qū)老年患者eGFR,優(yōu)于CKD-EPI方程,在不同年齡段、不同性別及不同CKD分期中優(yōu)選方案不同,可根據(jù)相應(yīng)的區(qū)間選擇合適的方程作為入院后未進行腎動態(tài)顯像的替代估算方法。但是FAS方程的構(gòu)建僅限于白種人,而且雖然經(jīng)過了歸一化處理,但人種差異帶來的偏差尚無法排除,因此尚需要大樣本多中心的中國CKD患者為基數(shù)來進一步修正FAS方程,并且本研究病例數(shù)有限,希望在后期能通過擴大樣本量及年齡范圍,來進一步驗證及完善FAS方程,以期給予臨床更多的幫助和指導(dǎo)。