益腎疏利方對(duì)慢性腎臟病3-4期脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻證患者微炎癥狀態(tài)的影響

張正春,周恩超,金晨

(1.泰州市姜堰中醫(yī)院腎病科,江蘇 泰州 225500;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能損傷超過(guò)3個(gè)月的慢性進(jìn)展性疾病，發(fā)病率高、早期診斷率低。微炎癥狀態(tài)是由非病原微生物感染引起的全身性、慢性、非顯性的輕微炎癥狀態(tài),以循環(huán)中炎性細(xì)胞因子水平輕度升高為主要表現(xiàn)[1]。研究表明,微炎癥狀態(tài)與CKD患者腎功能減退密切相關(guān)[2],并且是CKD患者多種并發(fā)癥,如營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)、心血管事件、貧血、腎性骨病等的病理基礎(chǔ)[3]。因此,針對(duì)CKD患者微炎癥狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)可以延緩其腎損傷進(jìn)展。目前,在臨床上干預(yù)CKD患者微炎癥狀態(tài)的方法主要包括常規(guī)對(duì)癥處理及血液透析等,但其療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足[4]。

長(zhǎng)期中醫(yī)臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究表明,中醫(yī)藥在改善CKD患者微炎癥狀態(tài),保護(hù)腎功能等方面具有一定療效[5-7]。益腎疏利方是基于國(guó)醫(yī)大師鄒燕勤“補(bǔ)益腎元,泄?jié)嵬ńj(luò)”治腎思想組方而成,補(bǔ)益脾腎以扶正固本,疏解氣機(jī)以泄?jié)嵝?、化瘀?臨床用于治療CKD。前期臨床研究顯示,益腎疏利方聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可減少CKD患者尿蛋白、改善臨床癥狀,提高治療有效率[8]。CKD 3-4期是CKD進(jìn)展至終末期腎病的關(guān)鍵階段，探求CKD 3-4期有效治療方法尤為重要，但目前尚無(wú)關(guān)于益腎疏利方治療CKD 3-4期患者臨床療效和作用機(jī)制的相關(guān)報(bào)道。因此,本研究旨在觀察益腎疏利方對(duì)CKD 3-4期患者的臨床療效及其對(duì)患者微炎癥狀態(tài)的影響,以期評(píng)價(jià)其臨床療效并初步闡明其作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇泰州市姜堰中醫(yī)院腎內(nèi)科2018年1月至2020年1月門(mén)診和病房收治的60例CKD 3-4期患者,按就診時(shí)間順序隨機(jī)分為治療組31例和對(duì)照組29例。2組患者性別、年齡、CKD分期及原發(fā)病分布等基線情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性,如表1～2所示。本研究經(jīng)泰州市姜堰中醫(yī)院倫理委員會(huì)審定(倫理批號(hào):2018-016)。

表1 2組患者性別、年齡、CKD分期比較Table 1 Comparison of gender, age and CKD stage between 2 groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)臨床實(shí)踐指南[9]中CKD診斷標(biāo)準(zhǔn):①腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常≥3個(gè)月,伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率下降,腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷(血、尿成分或影像學(xué)檢查異常);②eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2持續(xù)超過(guò)3個(gè)月,有或無(wú)腎臟損傷證據(jù);eGFR在15～59 mL·min-1·1.73 m-2(CKD-EPI公式計(jì)算)之間診斷為CKD 3-4期。

1.2.2 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定》[10]中脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:面色晦暗,倦怠乏力,惡心嘔吐,腰膝酸軟,食少納呆;次癥:夜尿清長(zhǎng),肌膚甲錯(cuò),肢體麻木,脘腹脹滿;舌脈:舌質(zhì)紫暗,苔厚膩,脈細(xì)澀沉遲。符合主癥至少2項(xiàng)(含2項(xiàng)),次癥至少1項(xiàng)(含1項(xiàng))，結(jié)合舌脈即可辨證。

表2 2組患者原發(fā)病分布情況比較Table 2 Comparison of primary disease distribution between 2 groups

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～75歲;②CKD分期為3-4期患者;③中醫(yī)辨證符合脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻證;④酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制;⑤無(wú)明顯感染或炎癥征象,入組前2周未使用任何抗菌性藥物;⑥自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有心、腦、肝、造血系統(tǒng)或者活動(dòng)期惡性腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者或近期發(fā)生心、腦血管意外患者;②不能按規(guī)定服藥,影響療效判定者;③患有精神疾病等無(wú)法合作者;④已知對(duì)本研究中某種藥物過(guò)敏者;⑤原發(fā)病治療所使用藥物影響療效評(píng)判者;⑥合并急性感染性疾病者;⑦妊娠及哺乳期婦女;⑧正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

患者依從性差,未產(chǎn)生有效數(shù)據(jù),或由于個(gè)人原因中途退出者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，①飲食治療:低鹽低脂低磷、優(yōu)質(zhì)低蛋白(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)、高熱量飲食;②控制血壓:使用鈣通道阻滯劑和/或β-受體阻滯劑,禁用ACEI及ARB類(lèi)藥物;③糾正貧血:口服葉酸、鐵劑等,必要時(shí)使用重組人促紅細(xì)胞生成素;④維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡等。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服益腎疏利方(黃芪30 g,黨參10 g,菟絲子10 g,杜仲10 g,柴胡6 g,黃芩10 g,枳殼6 g,懷牛膝10 g,丹參10 g,赤芍10 g,熟大黃6 g,六月雪30 g),每日1劑,由泰州市姜堰中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一配制,煎藥室按照《衛(wèi)生部 國(guó)家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范的通知》要求浸泡30 min,煮沸后再煎煮30 min,每劑煎煮2次,共400 mL,將2次煎液合并混勻,200 mL·袋-1,早晚各溫服1袋。

2組患者療程均為24周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候療效評(píng)定 治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]中的《慢性腎功能衰竭癥狀分級(jí)量化表》評(píng)定2組患者中醫(yī)證候積分變化情況,其中主癥:面色晦暗,倦怠乏力,腰酸膝軟,食少納呆;次癥:夜尿清長(zhǎng),肌膚甲錯(cuò),肢體麻木,脘腹脹滿。根據(jù)患者癥狀的輕重程度分別記0、2、4、6分,積分越高，癥狀越重。

中醫(yī)證候療效評(píng)定,顯效:中醫(yī)證候積分減少≥70%;有效:中醫(yī)證候積分減少≥30%，<70%;無(wú)效:癥狀無(wú)改善,甚或加重,中醫(yī)證候積分減少<30%?？傆行?(顯效+有效)/全部例數(shù)×100%。

2.2.2 腎功能指標(biāo)檢測(cè)及臨床綜合療效評(píng)價(jià) 腎功能指標(biāo):尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr);2組患者于治療前后早晨空腹抽取靜脈血5 mL,放置20 min,4 000 r·min-1離心10 min,取血清,運(yùn)用BECKMAN生化分析儀(型號(hào):AU5800)檢測(cè)血清BUN(上海復(fù)星長(zhǎng)征,貨號(hào):1.02.0303)及Scr(上海復(fù)星長(zhǎng)征,貨號(hào):1.02.410)水平,具體步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

臨床綜合療效評(píng)價(jià)，顯效:中醫(yī)證候積分減少≥60%,eGFR上升≥30%或Scr下降≥30%;有效:中醫(yī)證候積分減少≥30%，<60%,eGFR上升≥15%或Scr下降≥15%,<30%;穩(wěn)定:中醫(yī)證候積分減少<30%,eGFR上升<15%或Scr下降<15%;無(wú)效:癥狀無(wú)改善甚至癥狀加重,eGFR下降或Scr上升?？傆行?(顯效+有效)/全部例數(shù)×100%。

2.3 微炎癥指標(biāo)檢測(cè)

2組患者于治療前后早晨空腹抽取靜脈血5 mL,放置20 min,4 000 r·min-1離心10 min,取血清,采用散射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)(深圳普門(mén)科技有限公司,貨號(hào):1542100400),檢測(cè)儀器為普門(mén)特定蛋白分析儀(型號(hào):PA-900pro);電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定IL-6(深圳普門(mén)科技有限公司,貨號(hào):1022100600),檢測(cè)儀器為普門(mén)全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(型號(hào):eCL8000);化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TNF-α水平(西門(mén)子公司,貨號(hào):1022100600),檢測(cè)儀器為西門(mén)子(型號(hào):IMMULITE 1000),具體步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2.4 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前后監(jiān)測(cè)2組患者血、糞常規(guī)、肝功能及心電圖,觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of symptom scores of TCM between 2 groups before and after treatment

3.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較

結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療后中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of the efficacy of TCM symptoms between 2 groups before and after treatment

3.3 2組患者治療前后腎功能情況比較

結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment

3.4 2組患者臨床綜合療效比較

結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 2組患者臨床綜合療效比較Table 6 Comparison of clinical comprehensive efficacy between 2 groups

3.5 2組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較

結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 2組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較Table 7 Comparison of micro-inflammation indexes between 2 groups before and after treatment

3.6 安全性指標(biāo)

治療期間治療組1名患者服用中藥后出現(xiàn)輕微腹瀉癥狀,經(jīng)相關(guān)對(duì)癥處理后癥狀緩解,無(wú)其余不適,其余患者服藥期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

CKD歸于中醫(yī)學(xué)“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“虛勞”等范疇,脾腎不足為本病發(fā)病關(guān)鍵,腎虛瘀濁為病機(jī)核心。CKD患者氣血陰陽(yáng)不足，脾腎虧虛，脾失健運(yùn)，腎失開(kāi)合，功能失司，則水濕、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物生成，形成脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻本虛標(biāo)實(shí)之證，治當(dāng)補(bǔ)益腎元，顧護(hù)腎氣，同時(shí)佐以化濕泄?jié)?、活血通絡(luò)，扶正與祛邪兼顧，標(biāo)本同治[12]。益腎疏利方中黃芪、黨參健脾氣,培脾土,既能生氣血、充腎精,又能助脾健運(yùn)使痰濁不生,共為君;菟絲子、杜仲補(bǔ)腎精溫腎陽(yáng)，補(bǔ)腎固本以扶正,共為臣;柴胡、黃芩、枳殼調(diào)暢氣機(jī)升降以消痰濁,與菟絲子、杜仲合用使補(bǔ)而不滯;黃芩清利濕熱,丹參、赤芍活血通經(jīng)以化瘀滯;六月雪活血散瘀,熟大黃蕩滌瘀積、通利水谷,二者共用以圖“去菀陳莝”之效;牛膝善引諸藥下行,以上共為佐藥。全方溫腎陽(yáng)、培脾土以固腎元治本,活血清利以化瘀血、泄?jié)駶?標(biāo)本兼治。本研究結(jié)果顯示經(jīng)治療后,治療組患者中醫(yī)證候及腎功能指標(biāo)顯著改善,且無(wú)明顯不良反應(yīng),提示益腎疏利方治療CKD 3-4期脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻證患者安全有效。

微炎癥狀態(tài)是CKD病理過(guò)程的核心，脂代謝異常、慢性心力衰竭、高容量負(fù)荷、代謝性酸中毒、貧血、腸道菌群失調(diào)及基因多態(tài)性等因素都可能參與微炎癥狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展[13-15]。通過(guò)對(duì)CKD 3-4期患者血清CRP與血肌酐水平進(jìn)行測(cè)定分析,研究發(fā)現(xiàn)CRP水平較高的患者腎功能不全進(jìn)展迅速[16],控制機(jī)體微炎癥狀態(tài)是延緩腎功能下降,減輕尿毒素癥狀的重要治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)代臨床研究認(rèn)為CKD患者慢性腎臟功能衰竭與微炎癥狀態(tài)長(zhǎng)期并存，與中醫(yī)學(xué)臟腑虛損日久產(chǎn)生瘀血、濁毒等病理因素的特點(diǎn)相對(duì)一致,益腎疏利方中丹參、赤芍、六月雪、熟大黃、牛膝等化瘀血,泄?jié)駶?，以祛其邪。本研究結(jié)果顯示治療組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯降低,優(yōu)于對(duì)照組,提示益腎疏利方能顯著改善CKD 3-4期患者微炎癥狀態(tài)。

綜上所述,益腎疏利方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療既能改善CKD 3-4期脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)阻證患者中醫(yī)證候、腎功能,還能改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)。其療效機(jī)制可能與益腎疏利方多靶點(diǎn)協(xié)同保護(hù)腎功能、調(diào)節(jié)各類(lèi)炎癥因子代謝相關(guān)。本研究為單中心、小樣本研究,具有一定局限性,還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,增加益腎疏利方對(duì)改善患者并發(fā)癥、延緩病程進(jìn)展等遠(yuǎn)期獲益的研究。