治療老年認(rèn)知障礙，試試多奈哌齊聯(lián)用

常怡勇

多奈哌齊是一種六氫吡啶衍生物，是可逆性膽堿酯酶抑制藥，特異性抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加大腦皮層乙酰膽堿濃度，從而改善臨床癡呆癥狀。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶具有高度選擇性，對(duì)中樞膽堿酯酶抑制作用久且無(wú)外周不良反應(yīng)，可顯著提高大腦皮層及基底節(jié)神經(jīng)突出中乙酰膽堿的濃度而改善認(rèn)知功能，同時(shí)幾乎不影響心肌或胃腸道平滑肌。

很多研究證實(shí)了多奈哌齊對(duì)中重度癡呆的療效，其中有關(guān)治療血管性癡呆（VD）的研究較多。國(guó)內(nèi)多個(gè)研究表明，多奈哌齊給藥4周后VD患者的認(rèn)知能力能得到有效改善，尤其是早期中度或輕度VD患者，充分證明了其療效和安全性。

美國(guó)食品藥物管理局已于2006年批準(zhǔn)多奈哌齊用于重度AD的治療。臨床上常用鹽酸多奈哌齊等膽堿酯酶（ChE）抑制劑改善AD患者的癡呆癥狀，但效果有限，而通過(guò)配伍聯(lián)合用藥可增強(qiáng)療效。

多奈哌齊+尼莫地平

近年發(fā)現(xiàn)，尼莫地平對(duì)患者的海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到明顯抑制作用，從而改善AD患者的癡呆進(jìn)程，提高日常生活能力以及認(rèn)知功能。其機(jī)制可能是由于尼莫地平能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物損傷，從而降低神經(jīng)元因氧自由基導(dǎo)致的損傷。

國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療AD的有效率明顯高于鹽酸多奈哌齊單一治療。還有臨床觀察顯示，尼莫地平聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD有利于改善患者的癡呆癥狀和精神狀態(tài)，提高其認(rèn)知水平和日常生活能力，改善血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。治療后觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥方案具有一定的安全性。

用藥方法：AD患者鹽酸多奈哌齊每晚睡前口服，10mg/次，每天1次；尼莫地平片口服，30mg/次，每天3次，連續(xù)給藥3個(gè)月。

多奈哌齊+奧拉西坦

奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP（三磷酸腺苷）/ADP（二磷酸腺苷）的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。其選擇性作用于大腦皮層和海馬，通過(guò)激動(dòng)膽堿能系統(tǒng)，激動(dòng)蛋白激酶C，改善腦組織能量代謝等發(fā)揮作用，對(duì)改善癡呆患者的記憶力、定向力、抽象概括力等大腦的認(rèn)知和行為活動(dòng)具有重要作用。研究表明，奧拉西坦能改善患者的智力狀態(tài)控制和減輕癡呆程度，臨床有效且安全性高。

臨床研究表明，對(duì)于VD患者，多奈哌齊、奧拉西坦單用優(yōu)于一般的常規(guī)治療，二者聯(lián)用與單用相比總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本數(shù)小有關(guān)。但兩藥聯(lián)用對(duì)于改善血管性癡呆患者的評(píng)分改善優(yōu)于單用。因此對(duì)于VD患者，兩藥聯(lián)用不失為一種有效的治療方案，認(rèn)為奧拉西坦聯(lián)合多奈哌齊4周療程治療VD是安全有效的。

用藥方法：多奈哌齊片口服，5mg/次，每天1次；奧拉西坦注射劑4g溶于0.9%氯化鈉注射液250ml，靜脈滴注，每天1次。療程均為4周。

多奈哌齊+丁苯肽

丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，多項(xiàng)研究證實(shí)丁苯酞對(duì)腦缺血病灶的改善作用對(duì)患者的記憶、認(rèn)知、情緒及行為能力有直接影響作用。給予VD患者丁苯酞治療12周后患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分、生活自理能力評(píng)分較治療前分別改善（8.16±2.32）、（5.47±1.57）分。

還有報(bào)道對(duì)VD患者采用丁苯酞治療12周后，患者記憶力、計(jì)算力、理解力、語(yǔ)言能力評(píng)分均有所改善，而且焦慮、易怒、攻擊行為等情感癥狀也有所改善。對(duì)老年VD患者分別給予丁苯酞、尼莫地平、吡拉西坦治療，治療12周后丁苯酞組MMSE、生活能力量表、臨床癡呆程度量表改善幅度均好于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

臨床研究顯示，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療 VD可有效改善患者認(rèn)知功能及情感癥狀，可能與丁苯酞對(duì)腦血流的調(diào)節(jié)作用及多奈哌齊對(duì)神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用有關(guān)。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

用藥方法：丁苯酞軟膠囊口服，0.2g/次，每天3次，持續(xù)治療16周；多奈哌齊片5mg/次，每天1次，晚間服用。持續(xù)治療16周。

多奈哌齊+銀杏葉提取物

銀杏葉提取物其成分有黃酮苷和萜類(lèi)（白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯）。前者有抗氧化作用，后者為一種強(qiáng)有力的血小板活化因子的抑制劑。實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)銀杏葉提取物有抗氧化、神經(jīng)保護(hù)和膽堿能作用，改善AD的認(rèn)知功能，而且患者耐受性好，安全性高。國(guó)外多項(xiàng)臨床對(duì)照研究表明，銀杏葉提取物能夠有效改善AD及多梗死性癡呆患者的認(rèn)知功能、社會(huì)活動(dòng)功能及日常生活能力。

國(guó)內(nèi)臨床對(duì)40例AD患者進(jìn)行了為期12周的治療觀察，多奈哌齊、銀杏葉提取物無(wú)論單獨(dú)用藥或者聯(lián)合用藥都能不同程度的提高輕、中度AD患者的MMSE評(píng)分，聯(lián)合用藥組提高更明顯。但對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析認(rèn)為，認(rèn)知功能改善起主要作用的是多奈哌齊，而非銀杏葉提取物。推測(cè)對(duì)于AD而言，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，提高突觸間隙的乙酰膽堿水平是改善認(rèn)知的關(guān)鍵，抗氧化及血小板活化治療是輔助的。該研究?jī)H觀察了為期12周的療效，究竟遠(yuǎn)期效果如何，以及長(zhǎng)期服用安全性如何，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。

用藥方法：多奈哌齊片5mg/次，口服，每天1次；銀杏葉提取物（金納多）80mg/次，口服，每天3次。共治療12周。