糖尿病患者，你了解依帕司他嗎

糖尿病是常見的代謝系統(tǒng)疾病，該病的并發(fā)癥較多，其中最為常見的是糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN），即患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙有關(guān)的臨床癥狀，對其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。

多種因素共同作用，導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制比較復(fù)雜，主要與代謝紊亂、免疫損傷、血管損傷、缺乏神經(jīng)營養(yǎng)因子以及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)患者血糖增高或不能控制，血管、血漿晶體、腎臟、神經(jīng)組織中的葡萄糖含量明顯增高，醛糖還原酶激活，山梨醇途徑明顯增強，其結(jié)果為山梨醇在血管、血漿晶體和神經(jīng)等組織中堆積。山梨醇在神經(jīng)組織中堆積，也就引起周圍神經(jīng)病變。

糖尿病周圍神經(jīng)病變是多種因素共同作用的結(jié)果，由于發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，患病后即使血糖得到有效的控制抑或是胰腺移植，也依然難以恢復(fù)。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，糖尿病周圍神經(jīng)病變患病率在10%～50%不等，致殘率高達46.6%。

糖尿病周圍神經(jīng)病變是2型糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，具有多樣性、不典型性及病情隱匿等特征。約50%的患者無臨床癥狀，需要醫(yī)生專業(yè)檢查才能被發(fā)現(xiàn)。有癥狀的患者也表現(xiàn)不一，可能出現(xiàn)感覺的異常，諸如灼燒感、針刺感、電擊感等。疼痛表現(xiàn)在臨床也較為常見。病情進一步發(fā)展會引發(fā)感染，增加患者非創(chuàng)傷性截肢和死亡的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者身體健康及生存質(zhì)量。

根據(jù)病變的分布范圍，臨床將其分為6種類型，分別是遠端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、近端運動神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變、非對稱性多發(fā)局灶性神經(jīng)病變、多發(fā)神經(jīng)根病變和自主神經(jīng)病變。其中以遠端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變最為常見。

在控制血糖的基礎(chǔ)上對癥用藥

臨床針對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方案主要分為控制血糖以及神經(jīng)病變的對癥治療，對癥治療藥物主要包括營養(yǎng)神經(jīng)藥物、抑制醛糖還原酶活性藥物、抗氧化應(yīng)激藥物、改善微循環(huán)藥物及中藥等。

1.營養(yǎng)神經(jīng)藥物：活性維生素B12制劑。如甲鈷胺，可以修復(fù)并營養(yǎng)神經(jīng)，改善癥狀、體征及神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2.抑制醛糖還原酶活性藥物：依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能抑制神經(jīng)阻滯山梨醇堆積，改善糖尿病神經(jīng)病變的主觀癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提高神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保護血管內(nèi)皮功能。

3.抗氧化應(yīng)激藥物：硫辛酸是一種抗氧化因子，不僅可降低神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化，還可抑制醛糖還原酶等。但食物會影響硫辛酸的吸收，因此需和食物分開服用。此外，硫辛酸不穩(wěn)定，需要遮光保存。

4.改善微循環(huán)藥物：通過擴張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，可有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀。常用藥物有貝前列素鈉、胰激肽原酶、巴曲酶、己酮可可堿、前列地爾等。

5.治療疼痛藥物：目前推薦用于糖尿病神經(jīng)病變鎮(zhèn)痛治療的有抗抑郁藥（如阿米替林、度洛西?。⒖贵@厥藥（普瑞巴林、加巴噴丁）、阿片類鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多）等。

6.改善細(xì)胞能量代謝藥物：如乙酰左卡尼汀，能有效緩解糖尿病神經(jīng)病變患者的疼痛，還可以改善其神經(jīng)纖維再生和振動知覺，改善糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)電生理參數(shù)。

7.中藥、中成藥：方劑可選補陽還五湯、芍藥甘草湯、當(dāng)歸四逆湯等；中成藥可選木丹顆粒、血塞通軟膠囊、銀杏葉滴丸、丹紅注射液、復(fù)方丹參滴丸等。

以上藥物均是處方藥，需在醫(yī)生的明確診斷下開具處方，并在醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下使用，切勿自行購買使用。

可逆性抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇堆積

前面提到，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，是因為持續(xù)高血糖狀態(tài)下，過剩的葡萄糖不能被正常利用，會在醛糖還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為山梨醇。研究表明，醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的重要介質(zhì)，而山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蓄積會造成神經(jīng)元的變性和腫脹、功能下降。

正常健康人體細(xì)胞大約有5%葡萄糖經(jīng)過多元醇通路，而糖尿病患者該通路異常激活，約30%葡萄糖進入此通路。多元醇通路的異常激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要發(fā)病機制之一，而醛糖還原酶的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的一個重要原因，臨床上能夠抑制醛糖還原酶已成為治療糖尿病并發(fā)癥的一個方向。

依帕司他是一種可逆性的醛糖還原酶抑制劑，可通過可逆性抑制醛糖還原酶的活性來減少果糖和山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶和肌醇的活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的形成，抑制蛋白激酶C信號通路、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮黏附因子的表達，減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物，從而治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，改善疼痛、麻木等癥狀。單藥長期治療可有效改善癥狀、延緩疾病進展、促進神經(jīng)傳導(dǎo)速度，尤其是血糖控制良好，微血管病變輕微的患者。

聯(lián)合甲鈷胺聯(lián)合治療周圍神經(jīng)病變效果顯著

除了依帕司他，臨床常用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的藥物還包括甲鈷胺。二者在治療DPN上孰強孰弱呢？

先看甲鈷胺，它是維生素 B12的衍生物，是在中間的鈷分子上結(jié)合了一個甲基集團，更容易進入神經(jīng)細(xì)胞，通過促進胞內(nèi)蛋白、核酸和脂質(zhì)等的代謝，修復(fù)神經(jīng)組織，促進軸突的再生和髓鞘形成改善周圍神經(jīng)癥狀。

依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，使得醛糖還原酶的活性受到可逆性的抑制，從而有效減少山梨醇、果糖的堆積，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶的活性，減輕神經(jīng)細(xì)胞的變性、水腫，減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷，提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，調(diào)節(jié)微血管，促進微循環(huán)血液供給可以防止缺血血管損傷，且患者無明顯不良反應(yīng)。它在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面有良好的療效，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快，相關(guān)臨床癥狀改善，同時改善氧化應(yīng)激指標(biāo)。

依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的機制較為復(fù)雜，以往的研究均有報道表明，依帕司他可以改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的癥狀，但其能否通過改善患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)來達到治療尚不得知。有研究表明，依帕司他在提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的同時，還可降低丙二醛（MDA）和8-尿羥基脫氧烏苷酸（8-OHdG），提高超氧化物歧化酶（SOD），增強機體的抗氧化能力，降低組織的損傷，故推測這種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的差異，是由于依帕司他在抗氧化應(yīng)激能力和降低氧化應(yīng)激對組織損傷方面優(yōu)于甲鈷胺所致。

總之，依帕司他和甲鈷胺這兩種藥物是通過不同的途徑治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合治療能改善臨床表現(xiàn)，增強治療效果，促進神經(jīng)傳導(dǎo)。

用藥后出現(xiàn)“血尿”別擔(dān)心

依帕司他為口服藥，是棕色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯桔紅色。每片含依帕司他50mg。成人通常劑量每次50毫克（1片），每日3次，于飯前半小時溫水口服。作為目前上市的唯一可逆性的醛糖還原酶抑制劑，依帕司他在臨床治療使用中非常廣泛。其副作用通常表現(xiàn)為——

1.可能出現(xiàn)過敏癥狀：偶見紅斑、水皰、皮疹、瘙癢。

2.可能影響肝功能：偶見膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GTP）升高。

3.可能引起消化系統(tǒng)癥狀：偶見腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振、腹部脹滿感、胃部不適。

4.可能影響腎功能：偶見肌酐升高。

5.其他癥狀：極少見眩暈、頭暈、頸痛、乏力、嗜睡、浮腫、腫痛、四肢痛感、麻木、脫毛。

除此外，應(yīng)用依帕司他還有如下注意事項：

1.依帕司他是處方藥，適合糖化血紅蛋白7.0% 以上患者使用，應(yīng)該在醫(yī)生明確診斷后，由醫(yī)生開具處方進行使用，切勿自行購藥服用，以免發(fā)生意外。依帕司他的儲存條件為室溫避光密閉保存，平時家庭儲存藥品應(yīng)放置在兒童不能接觸的地點，以防兒童誤食。

2.患者服用本品后，尿液可能出現(xiàn)褐紅色，此現(xiàn)象屬于正常現(xiàn)象。因為依帕司他在人體內(nèi)代謝后，藥物含有的羅丹寧骨架在堿性尿液中呈褐紅色，這不是藥物副作用，因此不必?fù)?dān)心，但有些檢測項目（如膽紅素酮體）可能會受到影響。

3.過敏體質(zhì)史者應(yīng)慎用依帕司他。一旦出現(xiàn)過敏表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，并進行適當(dāng)處理。患者連續(xù)服用本品12周而無效應(yīng)考慮改換其他治療。

4.目前依帕司他對于孕婦及哺乳期婦女用藥尚無安全性資料，因此，孕婦在需要使用本品時應(yīng)極為慎重，權(quán)衡其利弊后再決定是否使用。在動物試驗中表明本品可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品。對于孕婦或哺乳期婦女，需要服用依帕司他前，應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師。

5.依帕司他尚無兒童用藥安全性的經(jīng)驗。如果兒童患者需要服用本品，應(yīng)咨詢醫(yī)師或藥師。

6.老年患者在使用依帕司他前，因充分考慮自身身體狀況，因老年人的生理機能改變，使用本品時應(yīng)考慮適當(dāng)減量。

7.對于肝腎功能不全的患者，服用依帕司他前應(yīng)告知醫(yī)生自己的健康情況，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況來決定是否用藥或藥物的劑量，用藥時患者應(yīng)密切觀察自身情況，如有不適請及時與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。

8.依帕司他與其他藥物相互作用尚不明確，因此和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)密切觀察。如果發(fā)現(xiàn)不適癥狀，應(yīng)立即停藥，并及時和醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。

拓展鏈接 哪些藥物可能引起尿液變化

臨床上不少藥物會導(dǎo)致患者服用后尿液顏色變化，有些是服藥后的正常現(xiàn)象，而有些則是由于藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的。還有一部分，是由于疾病因素導(dǎo)致的。

1.有些藥物服用后會引起尿液顏色的變化，這種尿液的變化屬于正?，F(xiàn)象，停藥后即可恢復(fù)正常。

？能引起尿液顏色變成紅色的藥物：依帕司他、酚酞片（果導(dǎo)片）、乙酰苯胺、苯妥英鈉、氯丙嗪、苯琥胺、奮乃靜、水楊酸、氨基比林等。

？能引起尿液顏色變成黃色或橙色的藥物：黃連素、復(fù)合維生素B、四環(huán)素、維生素B2、大黃、磺胺嘧啶、多柔比星、華法林等，這些藥物會使尿液呈現(xiàn)深淺不同的黃色或橙色；而服用抗結(jié)核藥利福平后，可使尿液甚至汗液都變?yōu)槌燃t色。

？能使尿液呈現(xiàn)棕色的藥物：呋喃唑酮、呋喃妥英、磺胺類、蒽醌類、氯喹、伯氨喹啉、番瀉葉、非那西汀、左旋多巴、甲基多巴、奎寧及其衍生物可使尿液放置后變暗棕色。

？能使尿液顏色呈現(xiàn)藍色或綠色的藥物：利尿藥氨苯碟定會使尿液產(chǎn)生淡藍色熒光；使用阿米替林、亞甲藍、吲哚美辛、西咪替丁后，尿液會變成藍綠色。

？能使尿液呈現(xiàn)黑色的藥物：使用高價鐵制劑，服用治療帕金森常用的左旋多巴等藥物，尿液可能呈現(xiàn)暗黑色。

2.一些藥物不良反應(yīng)能引起尿液變色。

有些藥物的不良反應(yīng)會導(dǎo)致患者尿液變色，遇到此類情況要及時就醫(yī)。

？能引起綠色尿液的藥物：長期大量使用吲哚美辛的患者，不僅會損害肝臟，還可以引起綠膽素血癥，尿液呈綠色。

？能引起黑褐色尿液的藥物：抗瘧藥奎寧，其毒性為急性溶血性反應(yīng)，會產(chǎn)生黑褐色的血紅蛋白尿。

？能引起血色尿的藥物：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)的藥物保泰松，以及慶大霉素、絲裂霉素、萬古霉素等，腎毒性都較強，大量使用易損害腎小球血管，表現(xiàn)為血尿?；熕幁h(huán)磷酰胺可能會引起出血性膀胱炎，出現(xiàn)血尿。