一種自適應(yīng)記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)多跳讀取與覆蓋度機(jī)制結(jié)合的藥物推薦模型

王延達(dá)，陳煒通，皮德常，岳 琳

（1. 南京航空航天大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇南京 211106；2. 昆士蘭大學(xué)信息技術(shù)與電子工程學(xué)院，澳大利亞昆士蘭布里斯班 4072）

1 引言

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的快速發(fā)展，相關(guān)研究成果在多個(gè)學(xué)科交叉融合領(lǐng)域取得了令人矚目的研究成果，例如智能交通、智慧城市以及智慧醫(yī)療等［1～5］. 其中，智慧醫(yī)療旨在借助人工智能技術(shù)，以病人臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，做出疾病診斷與治療建議，為醫(yī)生提供臨床決策支持，提升診療質(zhì)量與治療效率. 與此同時(shí)，電子醫(yī)療記錄（Electronic Healthcare Records，EHRs）系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，為臨床決策支持相關(guān)研究的開展提供了充足的數(shù)據(jù).EHRs 記錄了病人入院后各項(xiàng)生理指標(biāo)的變化情況，以及使用的藥物和接受的治療手段等數(shù)據(jù)，能夠滿足不同臨床應(yīng)用研究對(duì)數(shù)據(jù)的需求. 借助深度學(xué)習(xí)對(duì)EHRs 開展分析，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)復(fù)雜多變的病人健康狀況，是提升診療質(zhì)量的重要手段.作為構(gòu)建智慧醫(yī)療體系的重要一環(huán)，相關(guān)研究成果是提升醫(yī)療效率、節(jié)省醫(yī)療資源及應(yīng)對(duì)人口老齡化的關(guān)鍵所在.

針對(duì)臨床決策支持的研究克服了EHRs 帶來的種種挑戰(zhàn)，已經(jīng)在疾病診斷、死亡預(yù)測(cè)以及藥物推薦等問題上取得了諸多進(jìn)展［6～9］，涉及的研究議題包括EHRs信息提取、EHRs 表示學(xué)習(xí)以及輸出預(yù)測(cè)等.EHRs 信息提取的目標(biāo)，是從數(shù)據(jù)中提取結(jié)構(gòu)化的醫(yī)學(xué)概念，例如疾病和藥品名稱，并通過對(duì)縮寫進(jìn)行擴(kuò)展和標(biāo)準(zhǔn)化來統(tǒng)一概念名稱，作為概念之間關(guān)系提取的基礎(chǔ)，用以明確不同概念之間的影響方式，例如藥品A 能夠緩解疾病B 的癥狀. EHRs 包含兩方面的內(nèi)容表示學(xué)習(xí)，即針對(duì)醫(yī)學(xué)概念的表示學(xué)習(xí)和針對(duì)病人的表示學(xué)習(xí). 針對(duì)醫(yī)學(xué)概念的表示學(xué)習(xí)，目標(biāo)是以不同概念之間的相似性為基礎(chǔ)，提取具有臨床意義的概念表示向量. 針對(duì)病人的表示學(xué)習(xí)，則是以病人對(duì)應(yīng)的各項(xiàng)概念表示向量為基礎(chǔ)，構(gòu)建其對(duì)應(yīng)的綜合表示向量，作為輸出預(yù)測(cè)的依據(jù). 輸出預(yù)測(cè)依據(jù)病人表示向量對(duì)病人對(duì)應(yīng)的臨床輸出進(jìn)行預(yù)測(cè)，例如診斷病人所患疾病或疾病發(fā)作時(shí)間. 根據(jù)模型使用數(shù)據(jù)的時(shí)間跨度，相關(guān)研究可以分為兩類，即不考慮時(shí)序模式的靜態(tài)預(yù)測(cè)和考慮時(shí)序模式的趨勢(shì)預(yù)測(cè).

藥物推薦作為臨床決策支持相關(guān)研究中的重要課題［7，10］，目標(biāo)是以EHRs為依據(jù)，預(yù)測(cè)病人的藥物使用情況，作為醫(yī)生開具處方的參考，其所涉及的研究?jī)?nèi)容包括獲取EHRs 中蘊(yùn)含的病人健康狀況變化規(guī)律，消解因藥物反應(yīng)（Drug-Drug Interaction，DDI）造成的副作用，以及利用反事實(shí)推理評(píng)估藥物治療效果. 為獲取病人健康狀況變化規(guī)律，以往研究大多使用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Recurrent Neural Network，RNN）對(duì)EHRs 中的時(shí)序模式進(jìn)行編碼，并基于注意力機(jī)制對(duì)存儲(chǔ)歷史編碼結(jié)果的記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Memory Neural Network，MemNN）進(jìn)行多跳讀取，提取其中的上下文信息［7］. 為消解DDI 引起的副作用，相關(guān)研究使用DDI 信息構(gòu)建圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)［10］，并利用圖卷積網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolutional Networks，GCN）［11］獲取節(jié)點(diǎn)表示向量，為模型提供藥物不良反應(yīng)信息. 另一些研究基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)（Reinforcement Learning，RL）或生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Network，GAN）對(duì)藥物推薦過程進(jìn)行修正，避免生成會(huì)引起不良反應(yīng)的藥物組合［7，12］. 反事實(shí)推理通常將病人接受某項(xiàng)治療方案的情形稱為事實(shí)，將沒有接受治療的情形稱之為反事實(shí)，并通過對(duì)比兩種場(chǎng)景下病人群體的輸出結(jié)果，明確藥物與疾病之間的因果關(guān)系［13］. 干擾因素（Confounder）是該過程面臨的主要問題［14］，已有研究的應(yīng)對(duì)方法包括基于逆治療概率加權(quán)（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW）的邊際結(jié)構(gòu)模型（Marginal Structural Models，MSMs）、循環(huán)邊際結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（Recurrent Marginal Structural Networks，RMSNs）以及反事實(shí)循環(huán)網(wǎng)絡(luò)（Counterfactual Recurrent Network，CRN）［15，16］.

在藥物推薦涉及的各項(xiàng)研究?jī)?nèi)容中，準(zhǔn)確獲取EHRs 中蘊(yùn)含的病人健康狀況變化規(guī)律以構(gòu)建病人表示向量是藥物推薦成功與否的關(guān)鍵所在. 然而，以往方法使用的常規(guī)MemNN 多跳讀取使用同一固定數(shù)值作為所有病人的MemNN 讀取次數(shù)，忽略了不同病人所對(duì)應(yīng)的入院次數(shù)以及所患疾病等數(shù)據(jù)存在差異這一情況. 當(dāng)MemNN 讀取次數(shù)不足時(shí)，模型無法獲得全部的上下文信息，而對(duì)MemNN 的不必要讀取，則會(huì)導(dǎo)致讀取結(jié)果中包含冗余數(shù)據(jù). 此外，常規(guī)注意力機(jī)制對(duì)注意力權(quán)重的分布沒有限制，應(yīng)用于MemNN 多跳讀取時(shí)很有可能重復(fù)關(guān)注MemNN 的相同位置，從而讀取冗余數(shù)據(jù). 為神經(jīng)機(jī)器翻譯（Neural Machine Translation，NMT）設(shè)計(jì)的覆蓋度機(jī)制（Coverage Mechanism）是解決該問題的一種方案［17］. 但是，NMT 與藥物推薦對(duì)注意力機(jī)制的使用存在顯著差異.NMT 任務(wù)要求將注意力權(quán)重分散到所有待翻譯詞匯，確保語(yǔ)句中的所有詞匯均被準(zhǔn)確翻譯. 藥物推薦模型則需要通過變換注意力機(jī)制的關(guān)注重點(diǎn)，有選擇地讀取MemNN 中的上下文信息. 因此，對(duì)于藥物推薦問題，合理的MemNN 讀取方法是將注意力權(quán)重的調(diào)整與分布限定在選定的重要數(shù)據(jù)范圍內(nèi).

為解決上述問題，本文提出自適應(yīng)MemNN 多跳讀取機(jī)制與選擇性覆蓋度機(jī)制，結(jié)合二者構(gòu)建藥物推薦模型AMHSC（Adaptive Multi-Hop reading with Selective Coverage mechanism）. 該模型根據(jù)病人自身情況決定對(duì)應(yīng)的MemNN 多跳讀取次數(shù)，取代了常規(guī)方法使用單一數(shù)值作為全局讀取次數(shù)的做法. 同時(shí)，AMHSC 模型使用門控循環(huán)單元（Gated Recurrent Unit，GRU）對(duì)多跳讀取過程中MemNN 數(shù)據(jù)的覆蓋度進(jìn)行記錄和更新，基于覆蓋度信息對(duì)MemNN 數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇，并對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，保證注意力權(quán)重合理地分散于所選定的重要數(shù)據(jù)范圍內(nèi). 兩種機(jī)制的結(jié)合保證了AMHSC 對(duì)EHRs 的合理讀取，避免了重要數(shù)據(jù)缺失或冗余數(shù)據(jù)造成的消極影響. 同時(shí)，為每個(gè)病人構(gòu)建獨(dú)有的MemNN并自適應(yīng)地決定MemNN 讀取次數(shù)的做法，能夠考慮病人獨(dú)有的生理特征，準(zhǔn)確獲取病人健康狀況表示向量，作為藥物推薦的依據(jù).

2 AMHSC模型

AMHSC模型整體框架如圖1所示.

圖1 AMHSC模型整體框架

AMHSC 模型首先對(duì)病人的歷史EHRs 進(jìn)行編碼，獲取病人健康狀況表示向量qt，并在此過程中構(gòu)建記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)KV. 然后，模型針對(duì)KV開展基于注意力機(jī)制的多跳讀取，并對(duì)覆蓋度進(jìn)行更新. 在進(jìn)行J輪讀取后，依據(jù)覆蓋度CJ對(duì)KV 進(jìn)行過濾以獲取. 接著，模型針對(duì)進(jìn)行基于注意力機(jī)制的多跳讀取，并在計(jì)算注意力權(quán)重時(shí)將覆蓋度作為依據(jù). 在依據(jù)推薦結(jié)果獲取多跳讀取的最佳次數(shù)后，將其作為監(jiān)督信息，用于訓(xùn)練MemNN 讀取次數(shù)的自適應(yīng)決定模塊，得到最佳讀取次數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)果?，完成最后的藥物推薦.

2.1 基本符號(hào)與問題定義

病人對(duì)應(yīng)的EHRs 可看作是一個(gè)序列x=[x1，x2，…，xT]，其中T為總?cè)朐捍螖?shù)，xt為第t次入院對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù). 原始EHRs 使用ICD（International Classification of Diseases）代碼記錄病人的疾病診斷結(jié)果和手術(shù)治療方案，使用（National Drug Codes）NDC 代碼記錄病人服用的藥物. 這些代碼在分別經(jīng)過字典化處理后，均被轉(zhuǎn)化為唯一的整數(shù)數(shù)值，得到對(duì)應(yīng)的整數(shù)集合Sd，Sp和Sm，其中包含的整數(shù)數(shù)量分別為|Sd|，|Sp|和|Sm|.xt中包含了第t次入院時(shí)的疾病診斷結(jié)果、手術(shù)治療方案以及服用的藥物，分別對(duì)應(yīng)三個(gè)整數(shù)集合dt∈Sd，pt∈Sp和mt∈Sm. 在使用x作為輸入數(shù)據(jù)時(shí)，模型會(huì)將dt，pt和mt分別轉(zhuǎn)化為multi-hot向量和.

基于EHRs編碼結(jié)果構(gòu)建的MemNN中包含T-1對(duì)鍵-值，第t對(duì)鍵-值對(duì)應(yīng)第t次入院時(shí)的數(shù)據(jù)，分別是由連續(xù)型數(shù)值構(gòu)成的病人健康狀況表示向量qt和以整數(shù)集合形式存在的藥物mt. 使用注意力機(jī)制對(duì)MemNN 進(jìn)行多跳讀取時(shí)，模型會(huì)計(jì)算當(dāng)前的查詢條件uk-1與MemNN 中各個(gè)鍵對(duì)應(yīng)的注意力權(quán)重ak，以此權(quán)重為依據(jù)，從MemNN 中讀取內(nèi)容ok，用以完成查詢條件從uk-1到uk的更新. 同時(shí)，模型會(huì)依據(jù)讀取過程中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，對(duì)MemNN 中qt對(duì)應(yīng)的覆蓋度信息進(jìn)行更新，得到.

AMHSC 模型針對(duì)藥品的共同使用情況構(gòu)建關(guān)系圖，基于藥品的臨床醫(yī)學(xué)關(guān)系獲取對(duì)應(yīng)的表示向量. 模型使用矩陣CG表示關(guān)系圖，CG維度為|Sm|×|Sm|. 若某次入院記錄對(duì)應(yīng)的EHRs 中同時(shí)包含藥品i與j，則CGi，j=CGj，i=1，否則CGi，j=CGj，i=0.

給定病人對(duì)應(yīng)的EHRs，AMHSC 模型的目標(biāo)是預(yù)測(cè)病人需要服用的藥物mT.

2.2 EHRs編碼

對(duì)EHRs 進(jìn)行編碼的目的在于獲取病人每次入院對(duì)應(yīng)的健康狀況表示向量，作為構(gòu)建MemNN 和藥物推薦的基礎(chǔ). 首先，模型分別借助嵌入矩陣和，將與轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)的特征向量，如式（1）和式（2）所示，其中dim表示轉(zhuǎn)化后特征向量的長(zhǎng)度. 得到的特征向量與將作為GRU 當(dāng)前時(shí)刻的輸入數(shù)據(jù)，依據(jù)式（3）和式（4）進(jìn)行更新，獲取與中蘊(yùn)含的時(shí)序模式. 二者對(duì)應(yīng)的GRU狀態(tài)htd與將在被連接為單一特征向量后，經(jīng)線性轉(zhuǎn)換得到第t次入院對(duì)應(yīng)的病人健康狀況表示向量qt. 隨后，qt和對(duì)應(yīng)的藥品集合mt一起組成一對(duì)鍵-值，存儲(chǔ)于MemNN 中. 在完成對(duì)所有EHRs 的編碼后，MemNN 中共包含T-1 對(duì)鍵-值，分別對(duì)應(yīng)第1次至第T-1次入院的數(shù)據(jù).

對(duì)MemNN 進(jìn)行的多跳讀取分兩階段進(jìn)行. 第一階段，模型基于常規(guī)注意力機(jī)制讀取數(shù)據(jù)，不考慮覆蓋度信息對(duì)注意力權(quán)重計(jì)算的影響. 對(duì)于第k輪讀取，模型首先依據(jù)上一輪讀取結(jié)果uk-1與MemNN 的鍵qt(t＜T)之間的交互信息，計(jì)算注意力權(quán)重ak，計(jì)算過程如式（5）和式（6）所示. 隨后，模型使用權(quán)重ak從MemNN 讀取藥品數(shù)據(jù)，并依據(jù)各藥品對(duì)應(yīng)的表示向量Zk對(duì)讀取結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到本次讀取的內(nèi)容ok，如式（7）所示.讀取結(jié)果ok會(huì)被用于對(duì)uk-1依照式（8）進(jìn)行更新，并將讀取結(jié)果uk作為下一輪讀取的查詢依據(jù).

AMHSC 模型使用GCN 處理藥品關(guān)系矩陣CG，獲取式（7）使用的藥品表示向量Zk，計(jì)算過程如式（9）所示. 其中為對(duì)角矩陣，計(jì)算方式為則為單位矩陣. 模型會(huì)對(duì)CG使用兩層GCN 操作，所獲取的節(jié)點(diǎn)特征即為藥品的表示向量，計(jì)算過程如式（10）所示.

第二階段MemNN 多跳讀取過程中，模型使用覆蓋度機(jī)制對(duì)注意力權(quán)重的計(jì)算進(jìn)行調(diào)整，將其作為注意力權(quán)重的計(jì)算依據(jù)之一. 具體計(jì)算細(xì)節(jié)將在2.3 節(jié)介紹.

2.3 結(jié)合選擇性覆蓋度機(jī)制的MemNN多跳讀取

AMHSC 模型使用覆蓋度信息記錄MemNN 中鍵-值對(duì)被讀取的程度，并基于覆蓋度信息完成兩項(xiàng)工作：篩選MemNN 中的重要數(shù)據(jù)，以及對(duì)MemNN 讀取過程中的注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，確保模型關(guān)注所有重要數(shù)據(jù).

2.3.1 基于GRU的覆蓋度信息更新

基于GRU 對(duì)覆蓋度信息進(jìn)行更新的過程如圖2 所示. 對(duì)于第k輪讀取過程，模型對(duì)截至k-1 輪的覆蓋度信息Ck-1更新時(shí)使用的數(shù)據(jù)包括qt，uk-1以及注意力權(quán)重ak.ak是第k輪讀取時(shí)uk-1與qt(t＜T)之間的注意力權(quán)重，其計(jì)算過程如式（11）及式（12）所示，其中Ctk-1表示第t對(duì)鍵-值對(duì)應(yīng)的覆蓋度信息. 相比于常規(guī)注意力權(quán)重只考慮qt與uk-1的做法，該計(jì)算過程通過對(duì)concat 注意力機(jī)制的修改［18］，將覆蓋度信息納入考慮之中.

圖2 基于GRU的覆蓋度信息計(jì)算流程

將Ck-1更新至Ck的過程如式（13）至式（16）所示，其中σ(·)為sigmoid 函數(shù). 根據(jù)GRU 的計(jì)算過程可知，式（13）和式（14）首先分別基于sigmoid函數(shù)構(gòu)建更新門（update gate）和重置門（reset gate），用于決定原覆蓋度信息Ck-1中被保留以及被去除的數(shù)據(jù)量. 接著，式（15）基于輸入數(shù)據(jù)以及Ck-1生成當(dāng)前時(shí)刻的新數(shù)據(jù)最后，式（16）基于更新門結(jié)合Ck-1與，生成更新后的覆蓋度信息Ck.

2.3.2 選擇性覆蓋度機(jī)制

AMHSC 模型根據(jù)病人歷史入院次數(shù)決定是否使用選擇性覆蓋度機(jī)制. 當(dāng)病人入院次數(shù)較少時(shí)，對(duì)應(yīng)EHRs 包含的數(shù)據(jù)量有限，模型需要充分利用所有數(shù)據(jù)，因此不對(duì)MemNN 進(jìn)行數(shù)據(jù)過濾和注意力權(quán)重調(diào)整，僅依據(jù)常規(guī)注意力權(quán)重進(jìn)行MemNN 多跳讀?。ň唧w見第2.2節(jié)）. 當(dāng)病人入院次數(shù)超過L時(shí)，模型啟動(dòng)選擇性覆蓋度機(jī)制，依據(jù)覆蓋度信息對(duì)存儲(chǔ)在MemNN 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行過濾，并對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，避免注意力機(jī)制重復(fù)關(guān)注MemNN相同位置的數(shù)據(jù).

選擇性覆蓋度機(jī)制工作流程如圖3 所示，以MemNN數(shù)據(jù)選擇為界，分為兩步進(jìn)行.

圖3 結(jié)合選擇性覆蓋度機(jī)制的MemNN多跳讀取

首先，模型依照第2.2 節(jié)的描述，基于常規(guī)注意力機(jī)制對(duì)MemNN 進(jìn)行多跳讀取. 在此過程中，模型會(huì)使用GRU 對(duì)鍵-值對(duì)的覆蓋度信息進(jìn)行記錄和更新，但不會(huì)使用Ctk調(diào)整注意力權(quán)重.Ctk記錄了MemNN 中不同鍵-值對(duì)被讀取和使用的情況，反應(yīng)了相應(yīng)數(shù)據(jù)對(duì)于藥物推薦的重要性. 因此，在對(duì)MemNN 進(jìn)行J輪讀取后，模型以CtJ為依據(jù)計(jì)算qt中各元素對(duì)應(yīng)的門（element-wise gate），利用門控機(jī)制對(duì)qt進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選，以達(dá)到保留重要數(shù)據(jù)并去除冗余數(shù)據(jù)的目的. 計(jì)算過程如式（17）所示：.

完成MemNN 數(shù)據(jù)篩選后，模型繼續(xù)基于注意力權(quán)重對(duì)MemNN 進(jìn)行讀取，并使用覆蓋度信息對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，保證其適當(dāng)?shù)胤稚⒂贛emNN 不同位置.計(jì)算過程如式（18）和式（19）所示. 得到的注意力權(quán)重將被用于從過濾后的MemNN 中讀取數(shù)據(jù)會(huì)被用于將更新為，計(jì)算過程如式（20）和式（21）所示：

2.4 自適應(yīng)MemNN多跳讀取

自適應(yīng)MemNN 多跳讀取根據(jù)病人自身情況，確定對(duì)應(yīng)的MemNN 讀取次數(shù)，用以取代常規(guī)方法使用單一數(shù)值作為所有病人MemNN 讀取次數(shù)的做法. 不同病人對(duì)應(yīng)的入院次數(shù)、住院時(shí)間以及所患疾病種類等數(shù)據(jù)存在差異，對(duì)應(yīng)的EHRs 中包含的數(shù)據(jù)量不盡相同. 根據(jù)病人自身EHRs 的數(shù)據(jù)量確定MemNN 讀取次數(shù)，能夠在獲取充足數(shù)據(jù)完善病人健康狀況表示向量的同時(shí)，避免讀取冗余數(shù)據(jù).

監(jiān)督信息的缺失是實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)讀取的難點(diǎn)，即缺少病人對(duì)應(yīng)的最佳MemNN 讀取次數(shù). 為解決該問題，AMHSC 模型首先使用單一固定數(shù)值作為所有病人的MemNN 讀取次數(shù)，用以完成數(shù)據(jù)讀取以及藥物推薦.然后，依據(jù)每輪MemNN 讀取結(jié)果生成藥物，評(píng)估推薦性能，以最佳性能對(duì)應(yīng)的讀取次數(shù)作為自適應(yīng)讀取的監(jiān)督信息，用于模型訓(xùn)練.

2.4.1 監(jiān)督信息獲取

在使用固定數(shù)值K作為所有病人的MemNN 讀取次數(shù)時(shí)，模型首先按照2.2 節(jié)介紹的常規(guī)讀取方式，基于注意力機(jī)制對(duì)MemNN 進(jìn)行J輪讀取. 若病人住院次數(shù)超過L次，模型會(huì)使用2.3 節(jié)介紹的選擇性覆蓋度機(jī)制繼續(xù)對(duì)MemNN 進(jìn)行讀取，直至完成K輪讀取. 否則，模型將繼續(xù)使用常規(guī)讀取模式，完成剩余讀取.

在完成K輪讀取后，模型將得到最終讀取結(jié)果uK.該讀取結(jié)果將與病人最后一次入院對(duì)應(yīng)的健康狀況表示向量qT，以及qT與藥品表示向量ZK之間的關(guān)聯(lián)信息r一起，作為生成最終藥品推薦結(jié)果的依據(jù). 關(guān)聯(lián)信息r反映了病人健康狀況與藥品之間的關(guān)聯(lián)，其計(jì)算過程同樣依據(jù)注意力機(jī)制進(jìn)行. 模型首先依據(jù)式（22）和式（23）計(jì)算注意力權(quán)重ar，然后依照式（24）使用ar整合藥品表示向量ZK，得到結(jié)果r.

獲取上述qT，uK以及r三項(xiàng)數(shù)據(jù)后，模型對(duì)三者進(jìn)行連接，并利用全連接層處理，作為sigmoid函數(shù)的輸入數(shù)據(jù)，用以計(jì)算每種藥品被推薦的概率，得到概率向量. 計(jì)算過程如式（25）所示，其中f(·)表示全連接層，σ(·)為sigmoid 函數(shù). 若藥品i對(duì)應(yīng)的概率? 大于預(yù)先設(shè)定的概率閾值pr，則該藥品會(huì)被選取作為推薦藥品之一，包含在最終生成的藥品集合中，否則該藥品不會(huì)被推薦.

在以固定數(shù)值K作為所有病人MemNN 讀取次數(shù)完成模型訓(xùn)練后，AMHSC 模型會(huì)依據(jù)每一輪MemNN讀取結(jié)果生成藥物集合，用于與真實(shí)藥物集合mT進(jìn)行對(duì)比. 對(duì)比時(shí)使用F1 作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選取對(duì)應(yīng)最高數(shù)值的MemNN 讀取次數(shù)K′作為病人對(duì)應(yīng)的MemNN 最佳讀取次數(shù). 生成藥物集合的過程如式（26）所示，其中uk是MemNN第k輪讀取得到的結(jié)果，rk是qT與第k輪讀讀取后的藥品表示向量Zk之間的關(guān)聯(lián)信息，計(jì)算過程參照式（22）至式（24）進(jìn)行.

2.4.2 自適應(yīng)MemNN讀取

為完成自適應(yīng)MemNN 讀取，AMHSC 模型需要依據(jù)病人自身數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)對(duì)應(yīng)的MemNN 最佳讀取次數(shù).模型首先以qT為初始查詢條件，進(jìn)行基于常規(guī)注意力機(jī)制的MemNN 讀取，得到讀取結(jié)果u1.u1在經(jīng)過全連接層和sigmoid 函數(shù)處理后，得到概率向量?，處理過程如式（27）所示. 概率向量?維度為K，包含的元素表示i+1 作為MemNN 最佳讀取次數(shù)的概率. 隨后，模型選取中概率最高的數(shù)值，以其對(duì)應(yīng)位置作為MemNN自適應(yīng)讀取次數(shù)，完成MemNN讀取以及藥物推薦.

2.5 模型訓(xùn)練

AMHSC 訓(xùn)練過程分為兩步. 首先，模型使用單一固定數(shù)值作為所有病人的MemNN 讀取次數(shù)，進(jìn)行藥物推薦，并根據(jù)每一輪MemNN 讀取后對(duì)應(yīng)的推薦結(jié)果，確定每一位病人對(duì)應(yīng)的最佳MemNN 讀取次數(shù). 然后，使用得到的最佳MemNN 讀取次數(shù)作為監(jiān)督信息，訓(xùn)練模型自適應(yīng)地決定每一位病人的MemNN 讀取次數(shù)，完成最終的模型訓(xùn)練.

第一步訓(xùn)練使用的損失函數(shù)如式（28）所示，由二元交叉熵?fù)p失函數(shù)（Binary Cross Entropy Loss）Lb以及多標(biāo)簽邊際損失函數(shù)（Multi-label Margin Loss）Lm的加權(quán)和組成.Lb計(jì)算過程如式（29）所示，其中y即為則是藥品對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率向量.Lm計(jì)算過程如式（30）所示，公式中包含的?是模型預(yù)測(cè)得到的藥品集合. 在使用常規(guī)損失函數(shù)Lb的基礎(chǔ)上使用Lm的原因在于，Lm能夠擴(kuò)大真實(shí)標(biāo)簽對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率與錯(cuò)誤標(biāo)簽對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率之間的差距，提升正確標(biāo)簽對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率并降低錯(cuò)誤標(biāo)簽對(duì)應(yīng)的概率，從而能使用預(yù)先設(shè)定的概率閾值為界限，更容易的區(qū)分二者.

第二步訓(xùn)練使用的損失函數(shù)如式（31）所示，其中是由自適應(yīng)讀取監(jiān)督信息K′轉(zhuǎn)化得到的one-hot向量，即=1，其余位置元素?cái)?shù)值為零. 該損失函數(shù)只會(huì)對(duì)式（27）描述的全連接層進(jìn)行訓(xùn)練，模型其余部分的參數(shù)不會(huì)收到影響，仍然為使用固定MemNN 讀取次數(shù)K時(shí)得到的訓(xùn)練結(jié)果. 這么做的目的是保證基于固定讀取次數(shù)獲取的監(jiān)督信息始終有效，可用于自適應(yīng)模型的訓(xùn)練.

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

本文所有實(shí)驗(yàn)均基于真實(shí)的臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)集Medical Information Mart for Intensive Care-III v1.4（MIMIC-III）［19］完成. AMHSC 模型使用PyTorch 編寫**https://github.com/yanda-wang/AMHSC，其訓(xùn)練借助英偉達(dá)TITAN XP GPU完成.

3.1 數(shù)據(jù)集

MIMIC-III v1.4 收集了超過四萬名病人住院期間的各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，從不同角度描述和記錄了病人健康狀況變化過程，涉及的數(shù)據(jù)包括生命指征、診斷結(jié)果、服用藥物以及手術(shù)治療等.AMHSC 模型選取具有至少兩次住院記錄的病人，選取的數(shù)據(jù)包括病人的疾病診斷結(jié)果、接受的手術(shù)治療方案以及服用的藥物等. 該過程共計(jì)選取了6 350 名病人的數(shù)據(jù)，這些病人被隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集、測(cè)試集以及驗(yàn)證集，各集合占比分別為80%、10%和10%，其中不同性別及年齡段病人統(tǒng)計(jì)情況如表1所示.

表1 不同性別及年齡段病人數(shù)量統(tǒng)計(jì)信息

3.2 對(duì)比方法

選取以下方法與AMHSC模型進(jìn)行對(duì)比：

（1）ARMR［7］：ARMR 使用MemNN 對(duì)歷史EHRs 的編碼結(jié)果進(jìn)行存儲(chǔ)，并對(duì)MemNN 進(jìn)行基于注意力機(jī)制的多跳讀取，通過每次讀取時(shí)注意力權(quán)重的變化關(guān)注不同數(shù)據(jù)，獲取EHRs 中蘊(yùn)含的上下文信息，用于藥物推薦.

（2）DMNC［20］：EHRs中包含多種從不同角度描述病人健康狀況的數(shù)據(jù)，DMNC 模型使用MemNN 存儲(chǔ)不同角度數(shù)據(jù)之間的交互信息，并將其用于自身數(shù)據(jù)的更新，以此提升藥物推薦性能.

（3）GAMENet［10］：GAMENet 使用MemNN 存儲(chǔ)歷史EHRs 的編碼結(jié)果，基于注意力機(jī)制從中讀取數(shù)據(jù)，并基于圖數(shù)據(jù)表示藥物之間的相互聯(lián)系，使用GCN 獲取其表示向量用于藥物推薦.

（4）Leap［12］：Leap 將藥物推薦看作序列決策問題，基于藥物不良反應(yīng)信息制定獎(jiǎng)勵(lì)函數(shù)，使用強(qiáng)化學(xué)習(xí)對(duì)序列式的藥物推薦過程進(jìn)行修正.

（5）RETAIN［21］：RETAIN 基于雙層級(jí)注意力機(jī)制，從歷史醫(yī)療記錄中獲取對(duì)當(dāng)前藥物推薦具有重大影響的歷史數(shù)據(jù)，用于提升藥物推薦性能.

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

AMHSC 模型及各對(duì)比方法的性能，通過以下三項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行比較：Jaccard 相似度（Jaccard）、Precision Recall AUC（PRAUC）及F1值.

3.3.1 性能比較與分析

AMHSC 模型與各對(duì)比方法的比較結(jié)果如表2 所示. 由表2 可知，AMHSC 模型性能在各指標(biāo)上均優(yōu)于對(duì)比方法，其Jaccard，PRAUC 和F1 值分別為0.5080，0.7704 和0.6646. 在幾種不同對(duì)比方法中，DMNC 使用了與AMHSC 相似的數(shù)據(jù)編碼方法，對(duì)數(shù)據(jù)中從不同角度描述病人健康狀況的臨床記錄分別進(jìn)行建模及結(jié)合，但其性能相較于AMHSC 有一定差距，這說明以鍵-值對(duì)形式的MemNN 對(duì)歷史數(shù)據(jù)建模，有利于提升藥物推薦性能. 此外，GAMENet 采用了類似的鍵-值對(duì)形式MemNN 對(duì)歷史EHRs 進(jìn)行存儲(chǔ)，并基于注意力機(jī)制從中讀取數(shù)據(jù). 但是，對(duì)于所有病人，GAMENet均只進(jìn)行一次MemNN 讀取，而不是由模型根據(jù)不同病人的健康狀況，自適應(yīng)地決定讀取次數(shù). 這種設(shè)定使得GAMENet的性能與AMHSC 相比有一定差距，同時(shí)也與進(jìn)行MemNN 多跳讀取的ARMR 存在差距.ARMR 模型與AMHSC 模型均使用鍵-值對(duì)形式的MemNN 對(duì)歷史EHRs 進(jìn)行建模，并通過對(duì)MemNN 進(jìn)行多跳讀取獲取數(shù)據(jù). 但是，ARMR 沒有使用覆蓋度對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，注意力權(quán)重有可能重復(fù)關(guān)注MemNN中若干個(gè)鍵-值對(duì)，使得所讀取數(shù)據(jù)包含冗余信息. 同時(shí)，ARMR 針對(duì)所有病人均進(jìn)行相同次數(shù)的MemNN 讀取，忽略了不同病人EHRs 數(shù)據(jù)量不同，從而需要進(jìn)行不同次數(shù)MemNN 讀取. 上述原因?qū)е翧RMR 的性能雖然優(yōu)于其他對(duì)比方法，但與AMHSC相比仍然存在差距.

表2 AMHSC模型與對(duì)比方法性能比較結(jié)果

使用不同性別及年齡段病人所對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)對(duì)AMHSC 模型的有效性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如表3 所示. 針對(duì)模型有效性的測(cè)試結(jié)果表明，AMHSC 模型對(duì)于MIMIC 數(shù)據(jù)集中不同群體的病人均可以取得較好的藥物推薦效果. 其中，60～79 歲年齡段女性病人對(duì)應(yīng)的Jaccard，PRAUC 以及F1 三項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值最高，分別達(dá)到0.5320，0.7873 和0.6878；其次為針對(duì)40～59 歲年齡段女性病人的測(cè)試結(jié)果，對(duì)應(yīng)的Jaccard，PRAUC 以及F1 達(dá)到了0.5167，0.7733 和0.6719. 相比之下，應(yīng)用于20～39 歲以及80 歲以上女性病人群體時(shí)所取得的效果稍差. 模型針對(duì)男性病人的藥物推薦效果呈現(xiàn)出類似的規(guī)律，即針對(duì)40～59 歲以及60～79 歲病人取得的推薦效果，要優(yōu)于對(duì)20～39 以及80 歲以上病人取得的推薦效果. 同時(shí)，對(duì)比不同性別病人的數(shù)據(jù)可知，模型對(duì)于女性病人表現(xiàn)出更加良好的整體推薦性能.

表3 AMHSC針對(duì)不同性別及年齡段病人的藥物推薦性能

為進(jìn)一步測(cè)試當(dāng)AMHSC 被應(yīng)用于不同類型疾病時(shí)的有效性，選取了9種人體不同器官或系統(tǒng)特有的疾病，并從MIMIC 數(shù)據(jù)集中選取患有相應(yīng)疾病的病人，使用他們對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)對(duì)AMHSC 進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如表4 所示，模型對(duì)于MIMIC 數(shù)據(jù)集中患有不同類型疾病的病人均可以取得較好的藥物推薦效果. 模型對(duì)絕大多數(shù)疾病可以取得0.67 以上的F1，其中最高數(shù)值0.6860 出現(xiàn)在敗血癥病人對(duì)應(yīng)的推薦結(jié)果中，糖尿病和腦血管疾病對(duì)應(yīng)的F1 數(shù)值也分別達(dá)到了0.6852 以及0.6811.此外，針對(duì)心臟病、高血壓、肺部疾病以及胰腺疾病的F1 數(shù)值也在0.67 以上，僅有肝臟疾病和胃部疾病的F1數(shù)值小于0.66.

表4 AMHSC針對(duì)患有不同類別疾病病人的藥物推薦性能

3.3.2 AMHSC模型消融實(shí)驗(yàn)

為評(píng)估AMHSC 中各組件的必要性，模型被拆解為不同形式的變型. 每次拆解會(huì)去除模型中包含的某一組件，并保留其余組件. 去除單一組件后，組件負(fù)責(zé)的相應(yīng)功能也隨之消除，無法在藥物推薦過程中發(fā)揮作用. 因此，各種變型與AMHSC的對(duì)比，能夠說明不同組件對(duì)于模型的重要性，以及是否對(duì)提升藥物推薦性能發(fā)揮了積極作用. 同時(shí)，為說明自適應(yīng)決定MemNN 讀取次數(shù)的重要性，各變型會(huì)被進(jìn)一步去除該功能，改為對(duì)所有病人使用相同的MemNN 讀取次數(shù). 拆解后得到的不同變型具體情況如下.

（1）Single-GRU：AMHSC 模型使用GRU 對(duì)診斷結(jié)果以及病人接受的手術(shù)治療手段分別進(jìn)行編碼，然后對(duì)編碼結(jié)果進(jìn)行整合，而Single-GRU 則將兩種數(shù)據(jù)作為單一序列數(shù)據(jù)處理.

（2）No-Coverage：該變型放棄使用覆蓋度信息對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，在MemNN 多跳讀取過程中不會(huì)對(duì)注意力權(quán)重施加任何限制條件.

（3）Arbitrary Coverage（Arb-Coverage）：AMHSC 模型根據(jù)病人歷史入院次數(shù)決定是否使用覆蓋度信息對(duì)讀取MemNN 時(shí)使用的注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，而Arb-Coverage 忽略對(duì)歷史入院次數(shù)的限制，處理所有病人數(shù)據(jù)時(shí)均使用覆蓋度信息對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整.

（4）No-Selection：AMHSC 模型會(huì)依據(jù)覆蓋度信息，對(duì)MemNN 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇，隨后依據(jù)覆蓋度信息對(duì)過濾后數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，而No-Selection變型則舍棄數(shù)據(jù)過濾這一步驟，對(duì)原始MemNN 的注意力權(quán)重直接進(jìn)行調(diào)整.

（5）No-GCN：AMHSC 模型使用GCN 獲取藥品表示向量，對(duì)MemNN 讀取結(jié)果進(jìn)行編碼，而No-GCN 使用嵌入矩陣替代GCN，舍棄藥品之間的關(guān)系對(duì)獲取表示向量的影響.

（6）No-Adaptability（No-Adap）：AMHSC 模型依據(jù)病人自身數(shù)據(jù)，自適應(yīng)地決定MemNN 讀取次數(shù)，而No-Adap不具備自適應(yīng)MemNN 讀取功能，使用單一固定數(shù)值作為所有病人的讀取次數(shù).

上述變型與AMHSC的比較結(jié)果如表5所示.

表5 AMHSC模型與不同變型性能比較結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AMHSC 能夠取得最佳的藥物推薦效果，對(duì)應(yīng)的Jaccard，PRAUC 以及F1 指標(biāo)數(shù)值分別為0.508 0，0.770 4和0.664 6，證明了模型各組件對(duì)于藥物推薦的必要性. 具體來說，No-Coverage 缺少覆蓋度信息對(duì)注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，在Jaccard 和F1 兩項(xiàng)指標(biāo)上取得的數(shù)值最低，分別為0.490 8 和0.648 9. 與之相對(duì)的Arb-Coverage 則是對(duì)所有病人均使用覆蓋度機(jī)制，忽略了病人自身數(shù)據(jù)量對(duì)使用覆蓋度機(jī)制的影響，得到的性能同樣欠佳. 上述結(jié)果說明覆蓋度機(jī)制對(duì)MemNN讀取效果影響顯著，但需要具備足夠數(shù)據(jù)量時(shí)才能夠發(fā)揮預(yù)期作用. 合理使用覆蓋度機(jī)制的Single-GRU 相較于上述兩種變型在Jaccard 和F1 兩項(xiàng)指標(biāo)上有所提升，但仍然與AMHSC 有一定差距. 這說明EHRs 中包含的數(shù)據(jù)從不同角度對(duì)病人健康狀況變化過程進(jìn)行了記錄，相關(guān)時(shí)序模式應(yīng)當(dāng)被分別處理后再予以合并.No-Adap 在各項(xiàng)指標(biāo)上的表現(xiàn)與AMHSC 最為接近，是除AMHSC 模型外推薦性能最佳的變型. 但是，使用單一固定數(shù)值作為所有病人MemNN 讀取次數(shù)的做法，令其表現(xiàn)沒有能超越AMHSC. 其余兩種變型No-Selection與No-GCN 的表現(xiàn)比較相似，各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)均不如AMHSC. 上述結(jié)果驗(yàn)證了AMHSC 模型中各組件對(duì)提升模型性能的必要性，同時(shí)也說明根據(jù)病人數(shù)據(jù)自適應(yīng)決定MemNN 讀取次數(shù)有助于獲取更佳的藥物推薦效果.

3.3.3 MemNN讀取次數(shù)對(duì)推薦性能的影響

AMHSC 模型自適應(yīng)決定的MemNN 讀取次數(shù)統(tǒng)計(jì)情況如表6所示，表中匯總了不同MemNN 讀取次數(shù)對(duì)應(yīng)的病例數(shù)目. 由該表可知，對(duì)MemNN 進(jìn)行單次讀取的情況占據(jù)絕大多數(shù)，對(duì)應(yīng)病例數(shù)目為3 251，其次是進(jìn)行兩次讀取的情況，對(duì)應(yīng)病例數(shù)目為1 180. 剩余讀取次數(shù)對(duì)應(yīng)的病例數(shù)目呈現(xiàn)出一定起伏，但對(duì)應(yīng)病例數(shù)目相對(duì)較少，均沒有超過500. 該統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，由于自身數(shù)據(jù)量的差異，病人對(duì)應(yīng)的最佳MemNN讀取次數(shù)并不相同，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病人具體情況，自適應(yīng)決定MemNN 讀取次數(shù).

表6 最佳MemNN讀取次數(shù)對(duì)應(yīng)病例數(shù)目

若對(duì)所有病人均使用同一數(shù)值作為MemNN 讀取次數(shù)，則模型No-Adap 推薦性能隨數(shù)值變化的情況如表7 所示. 表7 包含了MemNN 讀取次數(shù)由1 次至14 次時(shí)，No-Adap 模型在各項(xiàng)性能評(píng)價(jià)指標(biāo)上的表現(xiàn). 與AMHSC 的性能對(duì)比可知，采用自適應(yīng)方法的AMHSC模型能夠取得最佳的藥物推薦結(jié)果. 此外，隨著統(tǒng)一的固定MemNN 讀取次數(shù)的增加，No-Adap 模型性能呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì). 在MemNN 讀取次數(shù)為5 時(shí)，其取得的效果相對(duì)最佳. 隨后No-Adap 模型性能整體呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)，并在MemNN 讀取次數(shù)為14 時(shí)，表現(xiàn)相對(duì)最差. 這種對(duì)比和變化說明，根據(jù)病人自身特定情況，自適應(yīng)決定MemNN 讀取次數(shù)，能夠從MemNN 中獲取最佳推理信息，用于完善病人健康狀況表示向量，提升藥物推薦性能.

表7 不同MemNN讀取次數(shù)下No-Adap對(duì)應(yīng)推薦性能

4 結(jié)論

本文針對(duì)藥物推薦問題，提出了選擇性覆蓋度機(jī)制與自適應(yīng)MemNN 讀取機(jī)制，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了一種新穎的藥物推薦模型AMHSC. AMHSC 模型使用GRU對(duì)MemNN 所存儲(chǔ)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的覆蓋度信息進(jìn)行記錄和更新，作為選取MemNN 重要數(shù)據(jù)的依據(jù)，并利用覆蓋度信息對(duì)MemNN 讀取過程中的注意力權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，保證其適當(dāng)?shù)胤稚⒂贛emNN 中的重要數(shù)據(jù)范圍內(nèi)，避免了常規(guī)注意力機(jī)制重復(fù)關(guān)注MemNN 相同區(qū)域的問題. 此外，AMHSC 模型根據(jù)每個(gè)病人自身數(shù)據(jù)的不同情況，自適應(yīng)地決定病人對(duì)應(yīng)的MemNN 讀取次數(shù)，保證模型在充分利用重要數(shù)據(jù)的同時(shí)，避免從MemNN 讀取冗余數(shù)據(jù). 基于真實(shí)臨床數(shù)據(jù)集MIMIC- III 對(duì)模型的有效性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示，AMHSC 在各項(xiàng)指標(biāo)上的表現(xiàn)均優(yōu)于對(duì)比方法. 同時(shí)，消融實(shí)驗(yàn)證明模型各組件發(fā)揮了預(yù)期作用，保證了數(shù)據(jù)讀取和推理過程的有效性和高效性.

AMHSC 模型對(duì)于疾病與藥物之間對(duì)應(yīng)關(guān)系的利用，以及對(duì)病人健康狀況和用藥過程個(gè)體化差異的考慮仍然存在不足，未來仍需要進(jìn)一步研究. 利用疾病與藥物之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系直接生成備選方案，能夠提升藥物推薦效率與準(zhǔn)確性. 該過程需要考慮如何獲取藥物與疾病之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，以及如何有效利用該對(duì)應(yīng)關(guān)系. 同時(shí)，由于病理的復(fù)雜性以及病人自身獨(dú)特的生理特性，疾病癥狀的表現(xiàn)往往復(fù)雜多變，對(duì)應(yīng)的藥物使用情況也呈現(xiàn)出高度的個(gè)體化差異. 對(duì)這種個(gè)體化差異的考慮能夠進(jìn)一步提升推薦模型性能.

未來研究中，計(jì)劃以醫(yī)學(xué)知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中疾病與藥物的映射關(guān)系以及藥物不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)等為依據(jù)，構(gòu)建疾病與藥物之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系. 同時(shí)，嘗試構(gòu)建圖形式的數(shù)據(jù)，以節(jié)點(diǎn)表示疾病或者藥物，以節(jié)點(diǎn)之間的邊表示對(duì)應(yīng)關(guān)系，使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或知識(shí)圖譜獲取節(jié)點(diǎn)表示向量，為模型提供疾病與藥物對(duì)應(yīng)關(guān)系的相關(guān)知識(shí). 針對(duì)病人的個(gè)體化差異，計(jì)劃在依據(jù)病人所患疾病對(duì)病人健康狀況進(jìn)行編碼的同時(shí)，使用病人對(duì)應(yīng)的生理監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)以及各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)作為模型輸入，例如心率、血氧含量和血液白細(xì)胞數(shù)目等，從而使模型能夠以病人健康狀況的變化為依據(jù)，考慮個(gè)體之間的差異性和疾病所表現(xiàn)癥狀的復(fù)雜性.