類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性研究*

李巧林，申 睿，王 雁，張永壽，牛彥紅

(河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院，甘肅 張掖 734000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，發(fā)病時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害和關(guān)節(jié)外損害，可出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛，伴有晨起僵硬感，主要累及雙手指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙肩關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)等，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)血液和肺、心、腎等重要臟器的損害如貧血、心包炎、心包積液、胸腔積液、間質(zhì)性肺炎、腎淀粉樣變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。RA確切的發(fā)病機(jī)制不明。其基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。早期診斷、早期治療至關(guān)重要。RA呈全球性分布，我國發(fā)病率為 0.32%～0.36%[1]，女性發(fā)病率是男性的3～5倍[2]。RA臨床主要表現(xiàn)為慢性、進(jìn)展性、侵襲性多關(guān)節(jié)炎，有5%～15%的患者為急性起病[3]。中醫(yī)藥辨證論治RA具有良好的臨床療效[4]，活動(dòng)期是該病炎癥急性發(fā)作的重要時(shí)期，積極控制病情對(duì)預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有重要意義[5]。2019年3月—2020年12月，筆者研究了活動(dòng)期RA的中醫(yī)證候分布規(guī)律，分析各證候與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性，以期為臨床提供參考，為進(jìn)一步提高中醫(yī)臨床療效提供客觀依據(jù)。

1 一般資料

選取河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科及風(fēng)濕科收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎門診和住院患者125例，其中男31例，女94例，男女比例1∶3；年齡 19～65 歲，平均(58.17±7.02)歲。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照2009年ACR/EULAR的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[6]，活動(dòng)期判斷標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)推薦的標(biāo)準(zhǔn)——28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度(disease activity score ,DAS28)是判斷RA疾病活動(dòng)性的有效指標(biāo)[7]，分低活動(dòng)度(2.6分5.1分)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分型標(biāo)準(zhǔn)，分為寒濕阻絡(luò)證、濕熱阻絡(luò)證、痰瘀阻絡(luò)證、肝腎虧虛證、腎氣虛寒證。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，單純證型患者為首選對(duì)象，有一個(gè)兼證者為次選對(duì)象，所有病例不超過兩個(gè)兼證；②有完整的癥狀、舌象、脈象等中醫(yī)臨床辨病辨證依據(jù)者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并心血管、腦、腎、肝臟，以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；②患有其他風(fēng)濕病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；③精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤非長期生活在本地區(qū)者。

4 研究內(nèi)容及方法

4.1 研究內(nèi)容

按照納入標(biāo)準(zhǔn)登記患者的基本資料、中醫(yī)四診信息，對(duì)所納入的病例依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]進(jìn)行分型，由3名中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的副主任醫(yī)師進(jìn)行辨證，至少2名辨證一致作為最終證型。最后將收集的病例資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)統(tǒng)一錄入電子表格中，建立數(shù)據(jù)庫。

4.2 檢測(cè)指標(biāo)

4.2.1 DAS28評(píng)分

進(jìn)行如下檢查并計(jì)算DAS28評(píng)分。①觸痛關(guān)節(jié)數(shù)：檢查雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)，計(jì) 28個(gè)關(guān)節(jié)，得出關(guān)節(jié)觸痛被動(dòng)活動(dòng)時(shí)的關(guān)節(jié)觸痛數(shù)(T28)。②腫脹關(guān)節(jié)數(shù)：檢查上述28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹與否，得出腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SW28)。③根據(jù)以下公式利用血細(xì)胞沉降率(ESR)數(shù)值計(jì)算出 DAS28評(píng)分。

DAS28=[0.56×sqrt (T28)0.28×sqrt(SW28)+0.70×Ln(ESR)]×1.08+0.16

4.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

入院第2天晨起空腹采血，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)類風(fēng)濕因子(RF)免疫球蛋白(Ig)G、RF-IgA、RF-IgM分型，采用免疫散射比濁法檢測(cè)RF、C反應(yīng)蛋白(CRP)，采用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體，采用魏氏法檢測(cè)ESR。所有檢測(cè)方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

6 結(jié) 果

6.1 125例活動(dòng)期RA患者的中醫(yī)證型分布情況

125 例活動(dòng)期RA患者中，以寒濕阻絡(luò)證最多(46例)，之后依次是痰瘀阻絡(luò)證(25例)、濕熱阻絡(luò)證(22例)、肝腎虧虛證(20例)、腎氣虛寒證(12例)。見表1。

表1 125例活動(dòng)期RA患者的中醫(yī)證型分布情況

6.2 125例活動(dòng)期RA患者各中醫(yī)證型的病程、DAS28評(píng)分、抗CCP抗體、ESR、CRP對(duì)比

不同中醫(yī)證型間病程對(duì)比，痰瘀阻絡(luò)證的病程最長，寒濕阻絡(luò)證、濕熱阻絡(luò)證病程較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P<0.05)。各中醫(yī)證型DAS28評(píng)分對(duì)比，痰瘀阻絡(luò)證>寒濕阻絡(luò)證>濕熱阻絡(luò)證>腎氣虛寒證>肝腎虧虛證?？笴CP抗體、ESR、CRP水平各組間對(duì)比，濕熱阻絡(luò)證數(shù)值較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 125例活動(dòng)期RA患者的各中醫(yī)證型病程、抗CCP抗體、ESR、CRP、DAS28對(duì)比

6.3 125例活動(dòng)期RA患者的RF分型與抗CCP抗體、ESR、CRP、RF的相關(guān)性

RF-IgM與抗CCP抗體呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；RF-IgA、RF-IgG與其他檢驗(yàn)指標(biāo)無顯著相關(guān)性。見表3。

表3 125例活動(dòng)期RA患者RF分型與抗CCP抗體、ESR、CRP、RF的相關(guān)性

7 討 論

RA是一種全身性自身免疫性疾病，病情較重，致殘率高，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。西醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在該病的發(fā)展變化中有多種免疫細(xì)胞共同參與[10]。該病活動(dòng)期是治療的關(guān)鍵時(shí)期，可見于初次發(fā)病,也可見于慢性期急性發(fā)作。辨證論治是中醫(yī)學(xué)特色的集中體現(xiàn)，辨證是分析辨別疾病的證候。蔣藝芬[11]認(rèn)為要全面認(rèn)識(shí)RA的本質(zhì)、提高臨床療效，就需要了解其證候特征及證型分布。因此，研究活動(dòng)期的證型分布規(guī)律及證候特征較為重要。

本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期RA患者5種證型中寒濕阻絡(luò)證、痰瘀阻絡(luò)證較多見，而腎氣虛寒證較少見。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期RA患者以寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證較多見[12]。王璞玉等[13]對(duì)740例活動(dòng)期RA患者中醫(yī)證候進(jìn)行分析，結(jié)果顯示以痰瘀痹阻、濕熱瘀阻證為主。本研究結(jié)果與部分報(bào)道有差異，考慮與病例來自張掖地區(qū)有關(guān)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“三因制宜”(因時(shí)、因地、因人)，RA中醫(yī)證型與環(huán)境氣候、飲食等密切相關(guān)?！吨T病源候論 ·風(fēng)痹候》言：“痹者,風(fēng)寒濕三氣雜至，合而成痹，其狀肌肉頑厚，疼痛，由人體虛，腠理開，故受風(fēng)邪也?！盵14]指出風(fēng)為百病之長，寒濕等邪氣依附于風(fēng)邪侵犯人體而成痹?！端貑枴け哉撈吩诓∫蚍矫鎻?qiáng)調(diào)“飲食居處，為其病本”“所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也”。張掖地區(qū)位于我國西北部，氣候寒冷、干燥，溫差較大，當(dāng)?shù)鼐用穸嘞彩撑Ｑ蛉?、高脂類食物，故中醫(yī)證候分布規(guī)律與其他地區(qū)有所差異，以寒濕阻絡(luò)證及痰瘀阻絡(luò)證常見。此結(jié)論與劉維等[15]對(duì)RA地域性分布特征的研究結(jié)果一致。此外，本研究中肝腎虧虛證、腎氣虛寒證較少，因RA總體病機(jī)為虛實(shí)夾雜，但又有主次之別，急性發(fā)作期多表現(xiàn)為實(shí)證多于虛證。本研究結(jié)果顯示，不同中醫(yī)證型間病程對(duì)比，痰瘀阻絡(luò)證的病程最長，寒濕阻絡(luò)證、濕熱阻絡(luò)證病程較短。林珮琴的《類證治裁·痹證》曰：“諸痹，風(fēng)寒濕三氣雜合……久而不痊，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！盵16]論述了風(fēng)寒濕之邪乘虛侵襲可導(dǎo)致該病，且指出痹證日久不愈可見痰濁瘀血互結(jié)、阻痹經(jīng)絡(luò)。痰濁、瘀血是疾病作用于機(jī)體而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，同時(shí)又可成為新的致病因素。痰瘀交結(jié)于筋骨、關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹反復(fù)發(fā)作，日久導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，形成“頑痹”。痰、瘀與正虛同時(shí)存在，表現(xiàn)出正虛邪戀的特點(diǎn)，因此痰瘀阻絡(luò)證病程最長，多數(shù)患者為已病復(fù)發(fā)[17]。寒濕阻絡(luò)證、濕熱阻絡(luò)證病程較短，此類患者感受風(fēng)寒濕邪時(shí)間較短，表現(xiàn)出邪盛而正氣未衰的病機(jī)特點(diǎn)，多見于初次發(fā)病者。各中醫(yī)證型DAS 28水平對(duì)比，痰瘀阻絡(luò)證>寒濕阻絡(luò)證>濕熱阻絡(luò)證>腎氣虛寒證>肝腎虧虛證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其中痰瘀阻絡(luò)證、寒濕阻絡(luò)證、濕熱阻絡(luò)證屬于實(shí)證，腎氣虛寒證、肝腎虧虛證屬于虛證，實(shí)證DAS28水平均較高，虛證DAS28水平較低。提示DAS28可能成為臨床虛實(shí)辨證的參考依據(jù)。抗CCP抗體、ESR、CRP在各證型中水平均較高，濕熱阻絡(luò)證均值最高，但證型間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明這3個(gè)指標(biāo)可反映疾病活動(dòng)度，目前尚不能反映證候特點(diǎn)，并不能作為中醫(yī)辨證分類的依據(jù)。

本研究分析了活動(dòng)期RA的3種類型RF(IgG、IgA、IgM)與活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RF-IgM與抗CCP抗體呈正相關(guān)，RF-IgA、RF-IgG與其他檢驗(yàn)指標(biāo)間無明顯相關(guān)性。RF是臨床診斷RA的常用檢測(cè)項(xiàng)目,分為 IgA、IgG、IgM。夏文娟等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在RA的診斷中RF敏感性為79.7%，特異性為52.7%。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體在RA患者診斷過程中的敏感度、特異度分別為66.98%、95%[19]。RA患者臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，早期診斷較困難，RF的特異性低，部分正常人中亦可升高，而抗CCP抗體是風(fēng)濕病專業(yè)認(rèn)可的早期診斷RA的重要指標(biāo)[20]，其特異性較高，但敏感性相對(duì)較低。RF-IgM是血清中能檢測(cè)到的最主要的RF分型，陽性率為60%～78%。本研究結(jié)果提示，RF-IgM既可作為診斷RA的依據(jù)，又能反映RA病情的嚴(yán)重程度，可作為診斷RA、判斷其預(yù)后及區(qū)分活動(dòng)性的重要指標(biāo)之一。結(jié)果中，受累關(guān)節(jié)20個(gè)以上的病例的3種類型RF同時(shí)升高，較單獨(dú)某一型升高的患者病情重，提示RF的3種類型同時(shí)升高時(shí)病情更重，預(yù)后更差。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期是疾病發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，是扭轉(zhuǎn)病情的重點(diǎn)環(huán)節(jié)。中醫(yī)對(duì)RA的治療有著豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，可根據(jù)患者的個(gè)體差異來調(diào)整用藥，對(duì)改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等癥狀有著顯著的療效。本研究特點(diǎn)就是RA分期與中醫(yī)證型相結(jié)合，將宏觀辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)相結(jié)合，旨在指導(dǎo)臨床治療，提高該病的臨床療效。根據(jù)研究結(jié)果提示，RA總體病機(jī)仍為虛實(shí)夾雜，但又有主次之別，活動(dòng)期實(shí)多于虛，主要由風(fēng)寒濕邪侵襲，阻滯經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血不通，病久則可使氣血陰陽俱傷。痰瘀互結(jié)是該病反復(fù)不愈、關(guān)節(jié)腫大變形的病理基礎(chǔ)[21]。因此，治療上應(yīng)首先祛風(fēng)散寒逐濕，活血通絡(luò)，后期則需攻補(bǔ)兼施，化痰行瘀。這與柳春等[22]對(duì)中藥復(fù)方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律分析相一致。正如《章次公醫(yī)術(shù)經(jīng)驗(yàn)集》云：“治痹之法，一般不外祛風(fēng)、散寒、祛濕、活血、通絡(luò)。但若病久氣血陰陽俱傷者，則需以補(bǔ)為主，攻補(bǔ)兼施。”[23]

本次研究的樣本量小，只對(duì)幾種基本證型進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,其他兼證未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，僅可初步說明活動(dòng)期的基本證型分布情況及其與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。若要更全面體現(xiàn)RF分型與炎性指標(biāo)的相關(guān)性，需要大規(guī)模、大樣本量的研究，以便為辨證治療提高更客觀、更準(zhǔn)確的依據(jù)。