川崎病與流感病毒感染的臨床相關(guān)性探討

許敏， 吳曉云， 劉春榮

川崎病是最常見的全身性免疫性血管炎性疾病，典型川崎病主要包括發(fā)熱、皮疹、楊梅舌、淋巴結(jié)腫大、手足硬腫、脫皮等表現(xiàn)，它可引起全身性多臟器的損害，最主要的是冠狀動(dòng)脈損害，最初由日本科學(xué)家川崎富首次報(bào)道，近年來對(duì)川崎病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，研究表現(xiàn)，多種病原體如細(xì)菌、支原體、EB病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等對(duì)川崎病的發(fā)生起一定作用[1-4]。目前研究表明，感染因素能夠通過增強(qiáng)其遺傳易感性進(jìn)而促進(jìn)川崎病的發(fā)生。日本、韓國(guó)、英國(guó)等多個(gè)國(guó)家的研究發(fā)現(xiàn)流感病毒是川崎病發(fā)生的因素之一[5]，而報(bào)道多以個(gè)案報(bào)道為主[6-7]，缺乏大樣本的臨床研究，而我國(guó)對(duì)這方面的報(bào)道較少，本研究通過回顧性分析研究探討流感病毒與川崎病發(fā)生的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年6月至2019年12月我院住院治療的川崎病患兒57例，依據(jù)是否合并流感病毒感染分為觀察組19例和對(duì)照組38例。觀察組均為流感病毒抗原陽性，包括流感A病毒、流感B病毒、副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型；其中男9例，女10例；年齡1～5歲，平均(2.6±0.9)歲。對(duì)照組均為流感病毒抗原陰性，其中男18例，女20例；年齡1～5歲，平均(2.5±1.1)歲。兩組患兒性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸褔棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版中關(guān)于川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡1～5歲；(3)患兒家屬知情同意，本研究獲禹城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)血液系統(tǒng)疾??；(2)猩紅熱、EB病毒感染、敗血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、麻疹、藥物過敏等非川崎病的急性出疹性疾??；(3)患有先天性心臟病或其他基礎(chǔ)性疾病。

1.5 研究方法 患兒入院后第2天清晨空腹采血查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉、肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]、心肌酶譜[肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)]等，記錄發(fā)熱時(shí)間、住院時(shí)間、有無皮疹、淋巴結(jié)腫大、楊梅舌、指趾端硬腫等表現(xiàn)，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)使用時(shí)間及劑量，并行心臟彩超檢查了解冠狀動(dòng)脈有無擴(kuò)張。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)：<3歲冠脈內(nèi)徑≥2.5 mm，3～5歲冠脈內(nèi)徑≥3 mm。冠狀動(dòng)脈瘤：冠脈內(nèi)徑>4 mm。首次IVIG無反應(yīng)型是指川崎病患兒接受IVIG治療后36 h體溫仍≥38 ℃，或熱退后2～7 d或2周內(nèi)再次發(fā)熱，并除外繼發(fā)感染。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床表現(xiàn)比較 所有患兒均有發(fā)熱，時(shí)間均>5 d，觀察組平均發(fā)熱時(shí)間(11.7±5.5)d，高于對(duì)照組(8.2±2.7)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.201，P<0.05)。觀察組患兒出現(xiàn)皮疹者16例，其中4例患兒皮疹呈一過性皮疹，楊梅舌17例，淋巴結(jié)腫大14例，指趾端硬腫14例；對(duì)照組患兒出現(xiàn)皮疹者30例，楊梅舌32例，淋巴結(jié)腫大34例，指趾端硬腫29例。兩組患兒的臨床癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 本研究中發(fā)現(xiàn)觀察組血沉、CRP、ALT、CK-MB水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞比例、AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 所有患兒入院后均給予IVIG沖擊聯(lián)合阿司匹林口服治療，觀察組早期應(yīng)用磷酸奧司他韋口服，觀察組中共有18例應(yīng)用IVIG沖擊治療后熱退，其中12例予第1次IVIG 2 g/kg沖擊治療后熱退，4例予第2次IVIG 1 g/kg沖擊治療后熱退，2例予第3次IVIG 1 g/kg沖擊，另外1例加用甲潑尼龍2 mg/kg后熱退，首次IVIG的無反應(yīng)率為36.8%(7/19)，平均住院時(shí)間為(8.5±2.6)d。對(duì)照組中所有患兒均予IVIG沖擊治療后熱退，其中34例予1次IVIG 2 g/kg治療后熱退，2例予第2次IVIG 1 g/kg沖擊治療，2例予第3次IVIG 1 g/kg沖擊，首次IVIG的無反應(yīng)率為10.5%(4/38)，平均住院時(shí)間為(7.0±1.7)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.069，t=2.594，P<0.05)。觀察組冠脈擴(kuò)張者5例，冠脈瘤1例，冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率為31.6%(6/19)。對(duì)照組冠脈擴(kuò)張者1例，冠脈瘤1例，冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率為5.3%(2/38)，觀察組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.253，P<0.05)。

3 討論

川崎病的發(fā)生目前認(rèn)為是遺傳、環(huán)境、免疫多因素作用的結(jié)果，外界感染性因素通過促進(jìn)體內(nèi)免疫系統(tǒng)的激活，進(jìn)而促進(jìn)川崎病的發(fā)生，針對(duì)多種病原體的研究報(bào)道居多[9]，流感病毒屬于正黏病毒科RNA病毒，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高、傳播速度快等特點(diǎn)。以每年的12月份至次年3月份為流感病毒的高發(fā)季節(jié)，人群普遍易感，但因兒童自身免疫力弱，因此在兒童中的發(fā)病率及病死率遠(yuǎn)高于成人，且年齡越小，病情相對(duì)越嚴(yán)重，主要表現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、全身肌肉酸痛等，而在嬰幼兒期癥狀多不典型，多表現(xiàn)為拒奶、嗜睡、精神欠佳等，多數(shù)患兒并發(fā)支氣管炎、肺炎等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。重癥病例多見于有基礎(chǔ)疾病的患兒，病情發(fā)展迅速，急性高熱，體溫常達(dá)39 ℃及以上，短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、呼吸窘迫綜合征、感染性休克等表現(xiàn)，甚至死亡。

川崎病的表現(xiàn)同急性感染類似，表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、感染指標(biāo)升高等，也進(jìn)一步說明了感染因素可能參與川崎病的發(fā)病過程。研究表現(xiàn)流感病毒除引起呼吸道癥狀外，還可以激活體內(nèi)炎癥因子，如干擾素、腫瘤壞死因子等，引發(fā)機(jī)體的炎癥風(fēng)暴，引起自身免疫炎癥反應(yīng)，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損傷，甚至是冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生，因此流感病毒可能是引起川崎病冠狀動(dòng)脈損傷的直接因素之一。Joshi等[10]首次報(bào)道了1例5歲川崎病患兒合并流感病毒A感染，Jackson等[11]也報(bào)道了流感B病毒與川崎病的發(fā)生有一定相關(guān)性。國(guó)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)流感疫苗可能是川崎病發(fā)生的促發(fā)因素之一。而我國(guó)Wang等[12]報(bào)道了1例不典型川崎病合并流感病毒A(H1N1)的研究，因此川崎病的發(fā)生與流感病毒感染可能存在一定的相關(guān)性[13]。

流感病毒的流行具有一定的季節(jié)性，以每年的春夏季居多，而大量流行病學(xué)研究表現(xiàn)川崎病的發(fā)生與流感具有相似的季節(jié)性[14]，流感病毒以呼吸道傳播為主，因此最初以呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為主，引起宿主細(xì)胞的變形、壞死等，從而引起呼吸道黏膜水腫、分泌物增多，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽、發(fā)熱等呼吸道表現(xiàn)為主，流感病毒進(jìn)入體內(nèi)可引起多臟器損害，如心臟、肝臟、腎臟等，出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、頭暈、頭痛、乏力等表現(xiàn)。研究表明在肝臟、腎臟等組織存在流感病毒相似的抗原，流感病毒感染時(shí)可促進(jìn)相應(yīng)抗體的產(chǎn)生，抗原抗體形成免疫交叉反應(yīng)，從而使相應(yīng)臟器發(fā)生病理性改變。本研究中發(fā)現(xiàn)川崎病合并流感病毒感染者比未合并流感病毒者，肝功能、心肌酶的損害發(fā)生率高，提示流感病毒感染可能是川崎病發(fā)生肝功損害、心肌損害的原因之一，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

CRP、血沉均為機(jī)體的特異性炎癥指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體處于感染時(shí)，體內(nèi)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，兩者會(huì)升高，多個(gè)研究表明，CRP、血沉增快是川崎病的早期診斷指標(biāo)，在本研究中發(fā)現(xiàn)，川崎病合并流感病毒感染者，CRP、血沉數(shù)值更高，提示流感病毒可能通過免疫反應(yīng)釋放炎癥因子，進(jìn)而促進(jìn)川崎病的發(fā)病進(jìn)程。在本研究中發(fā)現(xiàn)川崎病合并流感病毒感染者發(fā)熱時(shí)間更長(zhǎng)，提示炎癥反應(yīng)強(qiáng)，支持此推斷。研究表明，流感病毒能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分泌大量促炎因子及趨化因子，如白細(xì)胞介素-1、干擾素、腫瘤壞死因子等[15]，從而誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥因子的瀑布樣釋放。又研究表明腫瘤壞死因子大量釋放可引起冠脈損傷，嚴(yán)重者導(dǎo)致冠脈瘤的發(fā)生[16]。Jordan-Villegas等[17]研究表明，川崎病合并呼吸道病毒感染的冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率較高，而IVIG的及早應(yīng)用能夠抑制炎癥因子的表達(dá)，顯著降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率，因此川崎病的早期識(shí)別顯得尤為重要。本研究中也發(fā)現(xiàn)川崎病合并流感病毒感染者冠脈損傷的發(fā)生率高于不合并流感病毒感染者，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。分析原因一是考慮與流感病毒本身促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)，二是流感病毒使得機(jī)體對(duì)IVIG無反應(yīng)的發(fā)生率更高，進(jìn)而促進(jìn)冠脈損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道，由于感染因素的存在，使得機(jī)體自身免疫反應(yīng)高度活化，炎癥因子大量釋放，IVIG的使用量相對(duì)偏少，通過增加IVIG的使用量可抑制免疫反應(yīng)，本研究中也證實(shí)了，追加IVIG使用量可使94.7%川崎病合并流感及100%不合并流感患兒熱退，僅1例無效，用糖皮質(zhì)激素治療。

目前丙種球蛋白仍是川崎病的一線治療藥物，它能夠抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮的損害，有效預(yù)防冠脈擴(kuò)張的發(fā)生[18]。Hong等[19]研究表明，IVIG能夠增強(qiáng)流感病毒H1N1抗原結(jié)合的可交叉反應(yīng)抗體數(shù)量，抗原抗體結(jié)合進(jìn)而滅活H1N1，因此IVIG對(duì)于神經(jīng)氨酸酶抑制劑抵抗或免疫缺陷的H1N1感染的患兒治療尤為重要。流感早期應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑效果較好，對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱的流感患兒，應(yīng)注意合并川崎病的可能，盡早應(yīng)用丙種球蛋白。阿司匹林用于川崎病的常規(guī)抗血小板聚集治療，但用于流感患者可能誘發(fā)Reye綜合征[20]，主要表現(xiàn)為在前驅(qū)病毒感染的基礎(chǔ)上出現(xiàn)嘔吐、意識(shí)障礙和驚厥等腦征表現(xiàn)。本研究中所有川崎病合并流感患兒均給予阿司匹林以30～50 mg/kg，熱退48～72 h后減量為3～5 mg/kg，所有患兒均未發(fā)現(xiàn)Reye綜合征，但因病例數(shù)較少，阿司匹林能否安全使用，有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，川崎病的發(fā)生可能與流感引起的免疫功能紊亂有關(guān)，但流感能否引發(fā)川崎病尚不明確，早期預(yù)防及治療流感能否阻止川崎病的發(fā)病仍待進(jìn)一步的研究。