基于數(shù)據(jù)挖掘的抗流感病毒中藥用藥規(guī)律研究

魯玉強(qiáng)， 付琳， 郝玉麒， 丁輝， 石曌玲， 李如英， 張國成

流行性感冒(簡稱流感)是一種日益受到重視的常見的呼吸道傳染病，具有季節(jié)流行性、傳播速度快等特點，在教室、養(yǎng)老院等人群聚集的較密閉環(huán)境下易爆發(fā)疫情，老弱孕幼皆為感染高風(fēng)險人群，全球每年有多達(dá)29萬～65萬患者死亡和300萬～500萬患者發(fā)展成重癥[1]，給患者生命財產(chǎn)和社會醫(yī)療衛(wèi)生資源造成難以估量的損失。接種流感疫苗仍是目前最佳的預(yù)防方式。但流感病毒易產(chǎn)生變異，加之疫苗抗體作用具有時限性，給預(yù)防工作帶來困難?？沽鞲胁《疚魉幹饕譃樯窠?jīng)氨酸酶抑制類(如奧司他韋)和M離子通道抑制類(如金剛烷胺)等，但不同程度的耐藥性和毒副作用使這兩類藥的使用面臨越來越多的限制[2-3]。而在千百年的實踐中，中醫(yī)藥積累和創(chuàng)新了豐富的抗流感臨床經(jīng)驗和理論。本文通過檢索核心期刊等高質(zhì)量文獻(xiàn)，對抗流感病毒中藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、整理，總結(jié)抗流感病毒相關(guān)中藥的用藥規(guī)律，為中藥防治流感提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選 以“中藥”“流感病毒”“流行性感冒”為主題，檢索CNKI、VIP、WanFang等數(shù)據(jù)庫，得到2 636篇文獻(xiàn)，篩選出核心期刊中的相關(guān)文獻(xiàn)1 131篇。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 流感診斷明確，臨床類、有具體方藥組成的核心期刊文章。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床類、綜述類、無具體方藥組成類及重復(fù)收錄的文章。為保證數(shù)據(jù)的真實性及可靠性，所收集的1 131篇文獻(xiàn)由雙人分別閱讀摘要，必要時查看全文后，把符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文章作者、題目、期刊名等基本信息錄入Microsoft Excel 2010工作表，交由第三方進(jìn)行審核校對，共得到135篇核心期刊文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 將整理的中藥組方和具體組成藥物錄入Excel 2010表格，按2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[4]和《中藥學(xué)》[5]教材標(biāo)準(zhǔn)對所收集中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“一枝蒿”改為“一枝黃花”，“燈盞草”規(guī)范為“燈盞細(xì)辛”；同種藥物根據(jù)治病需要在某些處方中需進(jìn)行特定炮制，此類藥需進(jìn)行規(guī)范，如“醋大黃”規(guī)范為“大黃”等；同種藥物不同部位也需規(guī)范，如“生姜皮”規(guī)范為“生姜”。將藥物主要功效和四氣五味及歸經(jīng)分別錄入Excel 2010，如大青葉，主要功效為清熱解毒，性寒味苦，歸心、胃經(jīng)。

1.5 統(tǒng)計分析 將已錄入Excel表格中的數(shù)據(jù)批量導(dǎo)入到“古今醫(yī)案云平臺“軟件(簡稱云平臺)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計;選擇頻數(shù)≥20次的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，通過建模得到20個關(guān)聯(lián)藥對;使用SPSS 22.0軟件打開“數(shù)據(jù)”等一系列操作進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次出現(xiàn)結(jié)果 在上述135篇文獻(xiàn)中，符合排除和納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共有109個中藥組方，將從中的藥物導(dǎo)入云平臺，共統(tǒng)計出170味中藥，出現(xiàn)總頻數(shù)1 655次；共有24味中藥頻次超過20次，占170味中藥數(shù)14.12%，且這24味中藥出現(xiàn)頻次之和為1 129次，占170味藥物總頻次68.22%;前5味中藥頻數(shù)比較，甘草>金銀花>連翹>黃芩>苦杏仁，頻次所占百分比分別為7.25%、6.22%、5.86%、4.59%、3.99%。見表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(頻次≥20次)

2.2 藥物功效挖掘結(jié)果 將錄入Excel表的109個中藥組方中的抗流感病毒藥物導(dǎo)入云平臺，選擇“數(shù)據(jù)挖掘”項，選擇“功效”屬性分析，獲得主要功效總頻次1 655次，出現(xiàn)最多的3類功效，分別為清熱解毒(684次，41.33%)、疏風(fēng)散熱(323次，19.52%)、清熱瀉火(287次，17.34%)；方法同前，把頻次≥20次的24味中藥導(dǎo)入云平臺，出現(xiàn)頻次最高的也是清熱解毒(9次，37.50%)，其次為疏風(fēng)散熱類(5次，20.83%)、清熱瀉火類(4次，16.67%)。見表2。

表2 藥物功效統(tǒng)計

2.3 藥性分布結(jié)果 在170味中藥導(dǎo)入云平臺后，將藥性名稱進(jìn)行規(guī)范，如把“微寒”“大寒”統(tǒng)一歸納為“寒”，得到藥性分布雷達(dá)圖和藥性所占百分比餅狀圖，結(jié)果顯示170味中藥藥性主要以寒、溫、平為主，寒性所占比例最高(71次，41.76%)；其次為溫性(39次，22.94%)、平性(35次，20.59%)。見圖1、圖2。有24味中藥頻次≥20次，藥性排名與170味中藥一致，即寒(13次，54.17%)>溫(5次，20.83%)>平(3次，12.50%)>涼(2次，8.33%)>熱(1次，4.17%)。

圖1 170味中藥藥性分布雷達(dá)圖

圖2 170味中藥藥性百分比

2.4 藥味頻次分布結(jié)果 與藥性分布方法相同，得到藥味頻次分布雷達(dá)圖。170味中藥中主要以苦、甘、辛味為主，輔以酸、咸、淡、澀味，苦味出現(xiàn)頻次達(dá)67次，是抗流感病毒中藥中藥味最高的，其次為甘味(52次)、辛味(37次)。見圖3。頻次≥20次的中藥頻次也主要以苦、甘、辛味為主，最多的頻次仍是苦味(11次)，辛(10次)、甘味(6次)分列第2、3名。見圖4。

圖3 170味中藥藥味分布雷達(dá)圖

圖4 高頻中藥藥味分布雷達(dá)圖(頻數(shù)≥20次)

2.5 歸經(jīng)分布結(jié)果 將109味個中藥組方錄入云平臺，得到中藥歸經(jīng)總頻次1 655次，排名前5的為肺經(jīng)(1 191次，71.96%)、胃經(jīng)(782次，47.25%)、心經(jīng)(553次，33.41%)、脾經(jīng)(385次，23.26%)、肝經(jīng)(345次，20.85%)；與170味中藥相比，頻次≥20次的高頻中藥前5位歸經(jīng)仍是肺、胃、心、脾、肝經(jīng)。見表3。

表3 中藥歸經(jīng)分布

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果 在SPSS Modeler 18.0軟件數(shù)據(jù)源中，將頻數(shù)最高24味中藥Excel表格導(dǎo)入，選擇“字段選項”中“類別”，將“測量”設(shè)為“標(biāo)記”，“角色”設(shè)為“任意”，后選擇“建模-關(guān)聯(lián)-Apriori”進(jìn)行二聯(lián)規(guī)則分析，最小支持度設(shè)置為13%，最大置信度命為83%，最大前項數(shù)保留為1個，按置信度百分比高低排名，共獲得20個藥對，荊芥、連翹、金銀花、牛蒡子、麻黃、甘草等為抗流感病毒常用配伍藥,見表4。頻次≥20次藥物網(wǎng)絡(luò)化展示圖見圖5，線段越粗、顏色越深表示關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。由圖5可發(fā)現(xiàn)甘草、牛蒡子、金銀花、連翹、貫眾、薄荷、黃芩聯(lián)系較密切。

表4 24味高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(頻次≥20)

圖5 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示圖(支持度≥13%，置信度≥83%)

2.7 聚類分析結(jié)果 運(yùn)用SPSS Statistics 22.0軟件打開數(shù)據(jù)，導(dǎo)入前24味高頻次中藥，分類采用“系統(tǒng)聚類”，得到聚類分析圖，以圖中橫坐標(biāo)“20”處虛線劃分，可劃分出4個聚類，見圖6。聚類1中藥配伍主要為銀翹散:荊芥、淡豆豉、淡竹葉、牛蒡子、桔梗、蘆根、金銀花、連翹、薄荷;聚類2為黃芩、柴胡、大青葉;聚類3為板藍(lán)根、貫眾、廣藿香、大黃、知母、浙貝母、杏仁、麻黃、石膏、甘草;聚類4為生姜、芍藥。

圖6 前24味高頻中藥聚類分析圖

3 討論

3.1 高頻藥物分析 運(yùn)用次數(shù)最多3味藥為甘草(120次)、金銀花(103次)、連翹(97次)。甘草為補(bǔ)氣藥，有清熱解毒等功效，性平、味甘，歸心、肺、脾、胃經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草酸素具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，能控制流感病毒誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)，減輕促炎反應(yīng)和流感病毒誘導(dǎo)的單核細(xì)胞凋亡的影響，從而使流感病毒復(fù)制能力降低[6]。清熱解毒類中藥中的金銀花治療時行感冒已有上千年歷史，其味甘，性寒，歸肺、胃、心經(jīng)。研究發(fā)現(xiàn)金銀花酸、黃酮提取物、酸-黃酮合劑均能抑制流感病毒，酸類提取物還表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)抗病毒活性，能有效緩解小鼠病毒性肺炎癥狀，維持體質(zhì)量，提高存活率，特別是對神經(jīng)氨酸酶抑制類耐藥的流感病毒有抑制作用[7]。連翹性寒，味苦，有瀉火解毒、解表散熱等功效，其對風(fēng)熱表證、溫病初起、溫?zé)崛霠I等有較好療效，有研究者發(fā)現(xiàn)連翹葉提取物具有抑菌、抗病毒作用，還能抑制嘔吐、保護(hù)肝損傷[8]。也有研究表明，連翹葉提取物在較高濃度時對犬腎傳代細(xì)胞有毒性，而在較低濃度時對感染流感病毒的細(xì)胞有保護(hù)作用，可能對流感病毒感染的急性呼吸道疾病有顯著的抗病毒作用[9-11]。

3.2 高頻藥物藥性分析 藥性頻次排名最高的4位為寒>溫>平>涼。中醫(yī)對時行感冒辨證不一，參考名家辨證主要分為風(fēng)寒犯肺、風(fēng)熱襲肺、毒熱閉肺證候類型;風(fēng)寒犯肺型根據(jù)寒則熱之原則，多用麻黃、桂枝等溫性藥物，佐以平、甘藥物如甘草制約麻黃發(fā)汗峻猛;風(fēng)熱型、毒熱閉肺型根據(jù)熱則寒之原則，多用金銀花、連翹等寒涼藥物組成的銀翹散。

3.3 高頻藥藥味分析 分析頻數(shù)≥10次的中藥中苦味(11次)、辛味(10次)、甘味(6次)?？辔毒哂行瓜隆⒃餄?、堅陰之作用，能主治時行感冒外感火熱證，濕證、熱盛傷陰等證;辛味具有行散氣血作用，配合甘味，發(fā)散為陽，能主治包括時行感冒等在內(nèi)的衛(wèi)陽不固、外感表證;甘味具有補(bǔ)虛、和中、緩急作用，可用于治療體虛外感之時行感冒。

3.4 高頻藥物歸經(jīng)分析 本文統(tǒng)計的24味抗流感病毒高頻中藥，十二經(jīng)中前5位，肺經(jīng)頻次出現(xiàn)15次，肺主氣、司呼吸，與外界相通，肺又為嬌臟，溫邪上受，首先犯肺，故治療流感的藥物中歸肺經(jīng)最多。胃經(jīng)和脾經(jīng)出現(xiàn)頻次分別為13次和4次，脾胃為后天之本，存得一份胃氣，便有一份生機(jī)，對于流感癥狀較重者，脾胃經(jīng)藥顯得格外重要。心經(jīng)為7次，心者君主之官，為五臟六腑之大主，在液為汗，時行感冒發(fā)熱導(dǎo)致津液流失傷及心經(jīng)，心經(jīng)藥物能保護(hù)心之血脈;肝經(jīng)為4次，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，能增強(qiáng)辛味發(fā)散行氣之效。

3.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 選擇頻次≥20次的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，所得藥對配伍可見，置信度百分比最高的藥對為荊芥-連翹，其次為荊芥-金銀花、牛蒡子-荊芥、牛蒡子-連翹、麻黃-甘草等;以上5組多為清熱解毒、疏風(fēng)散熱、解表散寒、宣肺止咳之藥，與109個中藥組方藥物前三類功效相似，以藥測證，表明流感證型主要為風(fēng)寒犯肺、風(fēng)熱襲肺、毒熱閉肺三證型，與名家辨證相符[12-13]。

3.6 聚類結(jié)果與新方分析 分析劃分出的4個聚類，C1組成主要為銀翹散，流感為瘟邪，首犯肺系，肺開竅于鼻，喉為肺之門戶，故出現(xiàn)咽痛、鼻塞、流涕等癥狀，薄荷、牛蒡子味辛性涼，能解毒利咽；外邪初襲，皮毛與肺關(guān)系密切，衛(wèi)陽奮起抵御而發(fā)熱，金銀花、連翹辛涼透表，能清熱解毒；荊芥、淡豆豉能開皮毛、逐表邪；肺為氣之本，能主宣發(fā)肅降，調(diào)水道主行水，外感時行邪氣，肺氣宣降功能失調(diào)，肺氣上逆而咳嗽，行水不利，津液不輸，久聚為痰，痰壅氣管，咳嗽癥狀進(jìn)一步加重，桔梗、甘草能宣肺利咽、化痰止咳；流感高熱傷及津液，竹葉、蘆根甘涼合用，生津止渴?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，銀翹散抗流感病毒具有獨特優(yōu)勢，單用板藍(lán)根對流感治愈率和總有效率分別為62.5%和77.5%，而銀翹散治愈率和總有效率皆提高18.75%，癥狀消失時間小于對照組板藍(lán)根(P<0.05)[14]。C2組成：黃芩、柴胡、大青葉；黃芩清火瀉下，柴胡升舉陽氣，一降一升，主治邪入少陽病，但見一證，不具悉辨，故能主治流感邪入少陽引起的往來寒熱、頭暈頭痛等病癥，大青葉具有獨特的抗流感優(yōu)勢，同時也符合大青葉抗流感的現(xiàn)代藥理研究[15]。C3組成：板藍(lán)根、貫眾、廣藿香、大黃、知母、浙貝母、杏仁、麻黃、石膏、甘草；主治寒邪未解，邪入化熱夾濕證，表現(xiàn)出肺熱、咳喘、口渴不欲飲等癥狀；板藍(lán)根、貫眾、大黃清熱解毒，配伍廣藿香芳香化濕，符合濕毒疫治法特點[16];時行邪氣由表入里，久而化熱，煎灼陰液，出現(xiàn)口干，知母、浙貝母配伍能滋陰潤燥，而肺又與大腸相表里，石膏能清熱泄肺，輔助大黃通便；杏仁、麻黃相須為用，宣肺平喘、止咳降逆，以達(dá)到減輕流感所致咳嗽癥狀的目的，石膏清泄肺熱，甘草調(diào)和其他3味中藥，4藥精妙合成為麻杏石甘湯以對抗時行邪氣。C4中生姜通陽散邪，芍藥營血和衛(wèi)，配伍治療表虛之時行感冒，實驗表明生姜多磺酸多糖可通過激活體液免疫和細(xì)胞免疫，提高流感病毒抑制效果，減輕肺部炎癥[17]。

4 結(jié)語

通過檢索三大數(shù)據(jù)庫，篩選符合排納標(biāo)準(zhǔn)的核心期刊文獻(xiàn)，對抗流感病毒中藥使用頻次、功效、四氣五味、歸經(jīng)分布、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析進(jìn)行了整理挖掘，把抗流感病毒隱性知識規(guī)律通過數(shù)據(jù)化展示出來，得出抗流感病毒中藥用藥規(guī)律和新處方，為中藥防治流感提供了重要參考價值。