臍帶擠壓與延遲斷臍對胎齡＜34周早產(chǎn)兒早期預(yù)后影響的Meta分析

姜微微 樊雪梅 張佳華 付子蔓 蒲叢珊 單春劍,

（1.南京醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇南京 211166；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)房，江蘇南京 210004；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇南京 210004）

立即斷臍作為一種傳統(tǒng)的斷臍方式，不僅阻斷了新生兒出生后的胎盤輸血，且增加了新生兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。近年來臍帶管理逐漸從立即斷臍向胎盤輸血發(fā)展，胎盤能在分娩后繼續(xù)進(jìn)行氣體交換，并為新生兒提供額外的血容量及紅細(xì)胞，使新生兒獲益更多。世界衛(wèi)生組織及美國心臟協(xié)會指南推薦對出生后不需要正壓通氣或復(fù)蘇的嬰兒，延遲斷臍可作為其出生后的臍帶管理方法。與立即斷臍相比，延遲斷臍可降低早產(chǎn)兒病死率、輸血率、增加紅細(xì)胞比容、減少腦室內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)。然而大多數(shù)早產(chǎn)兒出生后需要立即復(fù)蘇，延遲斷臍可能會延誤早產(chǎn)兒的復(fù)蘇。由于臍帶擠壓既可保證胎盤輸血又不延誤復(fù)蘇操作，故作為延遲斷臍的潛在替代方法被提出。近年來研究發(fā)現(xiàn)，臍帶擠壓較延遲斷臍可以提高早產(chǎn)兒血紅蛋白水平，減少輸血需求及紅細(xì)胞增多癥、黃疸、腦室內(nèi)出血的發(fā)生率，并能改善長期預(yù)后。然而Katheria 等于2019 年發(fā)表的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，與延遲斷臍相比，臍帶擠壓可引起極早產(chǎn)兒血流動力學(xué)紊亂，導(dǎo)致動脈血壓和腦血流的巨大變化，引起腦血管破裂，明顯增加了極早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，故該試驗(yàn)被迫中止。目前，對于臍帶擠壓能否替代延遲斷臍作為對早產(chǎn)兒出生后的臍帶管理仍存在爭議。因此，本研究基于現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，通過Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價(jià)與延遲斷臍相比，臍帶擠壓對胎齡＜34周的早產(chǎn)兒出生后腦室內(nèi)出血及其他結(jié)局指標(biāo)的影響，為早產(chǎn)兒的臍帶管理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為胎齡＜34周的早產(chǎn)兒；（2）研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受臍帶擠壓，對照組接受延遲斷臍；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：早產(chǎn)兒出生后平均血壓水平、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血率（3～4級）發(fā)生率、腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率；（5）次要結(jié)局指標(biāo)：黃疸指標(biāo)（血清膽紅素峰值、住院期間光療率、紅細(xì)胞增多癥發(fā)生率）、貧血指標(biāo)（出生后24 h內(nèi)血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積水平、輸血率）、其他并發(fā)癥指標(biāo)［病死率、腦室內(nèi)出血（1～4 級）發(fā)生率、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率、敗血癥發(fā)生率］；（6）用中文或英文發(fā)表。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會議論文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）無法獲取全文；（3）文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C級。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 PubMed、 Web of Science、Embase、Cochrane Library、CINAHL、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為建庫至2021年11 月15 日。英文檢索詞為：“umbilical cord milking/UCM/cord milking/MUC” “delaycord clamping/DCC/late cord clamping”“preterm infant/premature infant/preterm neonate/premature neonate/immature infant/immature neonate”；中文檢索詞：“臍帶擠壓/擠壓臍帶/擠壓斷臍/臍帶擠勒”“延遲斷臍/延遲臍帶結(jié)扎/晚斷臍”“早產(chǎn)兒”。同時(shí)追溯所納入研究的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。

1.3 文獻(xiàn)篩選和提取

由2 名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，交叉核對，當(dāng)有異議時(shí)由第3 名研究者參與判斷。2 名研究者根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括：（1）文獻(xiàn)的基本信息（文獻(xiàn)的題目、作者、國家、發(fā)表年份）；（2）干預(yù)措施；（3）研究對象的基本資料（胎齡、樣本量）；（4）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對本研究所納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括7個(gè)方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究對象或干預(yù)者實(shí)施盲法、對結(jié)果測評者實(shí)施盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果偏倚和其他偏倚。若納入的研究均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，將其質(zhì)量等級評為“A 級”；若納入研究有部分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，將其質(zhì)量等級評為“B級”；若納入的研究全部為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，將其質(zhì)量等級評為“C級”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性結(jié)果采用

Q

檢驗(yàn)和

I

檢驗(yàn)進(jìn)行判斷，若

P

＞0.1且

I

＜50%，認(rèn)為各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若

P

≤0.1或

I

≥50%則認(rèn)為各研究間存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析找出異質(zhì)性來源，若無法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對于連續(xù)性計(jì)量資料，當(dāng)各文獻(xiàn)對同一指標(biāo)采用的測量方法及單位完全相同時(shí)，采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，

WMD

）進(jìn)行描述，當(dāng)不完全相同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，

SMD

）進(jìn)行描述；對于二分類變量，采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，

RR

）進(jìn)行描述。并計(jì)算95% 可信區(qū)間（confidence interval，

CI

）。

P

＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)納入情況

根據(jù)檢索策略，最初共檢索到674篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后共納入11篇文獻(xiàn)。共計(jì)1621例早產(chǎn)兒，其中臍帶擠壓組809 例，延遲斷臍組812例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對所有文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。納入的8 篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)方法且報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，9篇文獻(xiàn)實(shí)現(xiàn)了分配隱藏，故選擇性偏倚較?。? 篇文獻(xiàn)對實(shí)施者及參與者實(shí)施了盲法，故實(shí)施偏倚較大；8篇文獻(xiàn)實(shí)現(xiàn)了研究結(jié)局盲法評價(jià)，故測量偏倚較??；10 篇文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，故隨訪偏倚較??；無文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果偏倚及其他偏倚。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

表2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臍帶擠壓對早產(chǎn)兒出生后平均血壓的影響

2 篇文獻(xiàn)比較了臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒出生后平均血壓的影響，各研究間無異質(zhì)性（

P

=0.74，

I

=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與延遲斷臍相比，臍帶擠壓增加了早產(chǎn)兒出生后平均血壓，合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

WMD

=3.61，95%

CI

：0.73～6.50，

Z

=2.45，

P

=0.01），見圖3。

圖3 臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒平均血壓的影響

2.3.2 臍帶擠壓對早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血發(fā)生率的影響

6篇文獻(xiàn)比較了臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血發(fā)生率的影響，各研究間無明顯異質(zhì)性（

P

=0.34，

I

=11%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與延遲斷臍相比，臍帶擠壓增加了早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，合并效應(yīng)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

RR

=1.83， 95%

CI

： 1.08～3.09，

Z

=2.26，

P

=0.02），見圖4。

圖4 臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血發(fā)生的影響

2.3.3 臍帶擠壓對早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率的影響

3 篇文獻(xiàn)比較了臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率的影響，各研究間有明顯異質(zhì)性（

P

=0.13，

I

=50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

RR

=1.69， 95%

CI

： 0.71～3.99，

Z

=1.19，

P

=0.23），見圖5。

圖5 臍帶擠壓與延遲斷臍對早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生的影響

2.3.4 臍帶擠壓對早產(chǎn)兒出生后其他結(jié)局指標(biāo)的影響

異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生后血清膽紅素峰值、光療率、紅細(xì)胞增多癥發(fā)生率、血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積水平、輸血率、病死率、腦室內(nèi)出血率（1～4 級）、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率、敗血癥發(fā)生率等10 個(gè)次要結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較?。?p>I

＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，臍帶擠壓組與延遲斷臍組以上10 個(gè)指標(biāo)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表3。

表3 臍帶擠壓對早產(chǎn)兒出生后其他結(jié)局指標(biāo)的影響

2.4 敏感性分析

兩組腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率存在明顯異質(zhì)性（

P

=0.13，

I

=50%），對納入文獻(xiàn)逐一排除后，發(fā)現(xiàn)剔除Katheria 等這項(xiàng)研究后，異質(zhì)性明顯降低（

P

=0.27，

I

=19%）。分析此文獻(xiàn)，其樣本量較小且僅包含胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒。剔除Katheria等研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，2組腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（

RR

=1.44，95%

CI

：0.85～2.44，

Z

=1.35，

P

=0.18）。

3 討論

新生兒由宮內(nèi)至宮外的過渡中，會引起血液循環(huán)的變化，而早產(chǎn)兒存在心血管發(fā)育不成熟及血容量不足等情況，易導(dǎo)致心輸出量降低，引起低血壓及器官組織灌注不足等問題的發(fā)生。臍帶擠壓能在短時(shí)間內(nèi)通過主動胎盤輸血增加新生兒全身血容量，研究表明臍帶擠壓能通過增加左室前負(fù)荷從而提高心輸出量、增加早產(chǎn)兒血流灌注及腦血流量。本研究結(jié)果顯示，臍帶擠壓組平均血壓高于延遲斷臍組，考慮與臍帶擠壓在短時(shí)間內(nèi)增加早產(chǎn)兒血容量，提高血流灌注有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，與延遲斷臍相比，臍帶擠壓可增加胎齡＜34周早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的發(fā)生率，與Balasubramanian 等研究結(jié)果一致。腦室內(nèi)出血是早產(chǎn)兒常見的腦損傷，生發(fā)基質(zhì)發(fā)育不成熟及腦血管調(diào)節(jié)功能受損是其主要發(fā)病機(jī)制，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒早期病死率及智力發(fā)育。早產(chǎn)兒生發(fā)基質(zhì)周圍血管豐富但缺乏平滑肌，缺少彈力纖維的支持，且腦白質(zhì)血流缺血閾值極低，自調(diào)范圍極窄，相比足月兒，調(diào)節(jié)腦血流的能力更加不足，易受血壓的影響而出現(xiàn)腦灌注壓波動，從而導(dǎo)致腦血管破裂。臍帶擠壓可引起早產(chǎn)兒尤其是極早產(chǎn)兒血容量快速變化，從而導(dǎo)致一系列的問題。在Blank 等對早產(chǎn)羔羊的研究中發(fā)現(xiàn)，臍帶擠壓會導(dǎo)致早產(chǎn)羔羊血壓及血流量的大幅度波動，由此推測由于臍帶擠壓在短時(shí)間內(nèi)快速增加早產(chǎn)兒的血容量，引起血壓突然升高，腦血流激增，導(dǎo)致早產(chǎn)兒不成熟的大腦調(diào)節(jié)機(jī)制受損，從而引起早產(chǎn)兒毛細(xì)血管破裂，增加早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

然而本研究結(jié)果與多項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，考慮與以下原因有關(guān)：本研究納入了6篇包含嚴(yán)重腦室內(nèi)出血結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，其中早產(chǎn)兒胎齡均波動于23～32周，且55.6%發(fā)生該并發(fā)癥的胎兒胎齡在23～27周內(nèi)，而既往研究中早產(chǎn)兒胎齡均＞28周，提示胎齡可能是臍帶擠壓引起腦室內(nèi)出血的因素。已有研究證實(shí)，與更成熟的早產(chǎn)兒相比，早期早產(chǎn)兒缺乏足夠的大腦調(diào)節(jié)機(jī)制，腦灌注更易受到血壓的影響而波動，且發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。而曹琳琳等研究結(jié)果顯示，與延遲斷臍相比，臍帶擠壓降低了早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率，本研究得出的結(jié)果與之不一致?？紤]與該研究腦室內(nèi)出血結(jié)局指標(biāo)中早產(chǎn)兒胎齡波動于23～35周，且納入文獻(xiàn)較少，樣本量較小，而本研究該結(jié)局指標(biāo)納入的研究對象其胎齡整體較小，且納入了一項(xiàng)樣本量為474例、胎齡為23～32 周早產(chǎn)兒的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，臍帶擠壓與極早產(chǎn)兒，尤其是胎齡＜28周的超早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。由于該研究樣本量較大，占此結(jié)局指標(biāo)的55.4%（474/856），可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。另外，2020 年美國心臟協(xié)會新生兒復(fù)蘇指南同樣指出，對胎齡＜28周的超早產(chǎn)兒應(yīng)避免使用臍帶擠壓。因此，臨床上針對早期早產(chǎn)兒，尤其是胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒，擠壓臍帶胎盤輸血法需謹(jǐn)慎使用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，擠壓20～30 cm的臍帶可以提供約20 mL的血容量，與延遲斷臍30 s達(dá)到的效果相似，這種“人為擠壓”的主動胎盤輸血方式并不會破壞血細(xì)胞、增加早產(chǎn)兒光療及病理性黃疸的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示臍帶擠壓和延遲斷臍對早期早產(chǎn)兒出生后貧血、黃疸及輸血率的影響相似，且臍帶擠壓并未增加早產(chǎn)兒的病死率及出生后其他并發(fā)癥的發(fā)生率，與Shirk等研究結(jié)果一致。

本Meta 分析存在以下局限性：（1）臍帶擠壓的次數(shù)、速度及長度，以及延遲斷臍的時(shí)間等不一致，各研究間測量指標(biāo)存在差異，表示單位不同及早產(chǎn)兒分娩方式不同，都可能造成一定的異質(zhì)性；（2）部分研究納入樣本量較少，文獻(xiàn)質(zhì)量中等，且在合并某些結(jié)果時(shí)僅包含2篇文獻(xiàn)，存在一定的偏倚；（3）由于各指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚分析。

綜上所述，臍帶擠壓與延遲斷臍對胎齡＜34周早產(chǎn)兒出生后貧血、輸血、黃疸及其他并發(fā)癥發(fā)生率方面的影響相似，但臍帶擠壓增加了胎齡＜34周早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床對于臍帶擠壓在不成熟早產(chǎn)兒中的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。由于納入研究數(shù)量有限，未來仍需開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，并根據(jù)胎齡進(jìn)行分層分析，以更全面地了解臍帶擠壓對早產(chǎn)兒的臨床應(yīng)用價(jià)值，為臍帶管理提供更充分的循證依據(jù)。