中等劑量糖皮質(zhì)激素治療激素敏感腎病綜合征復(fù)發(fā)患兒的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

涂娟 陳朝英 耿海云 李華榮 夏華 林媛 林甜甜 孫金山

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100020）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒童最常見的腎小球疾病。國外報(bào)道兒童腎病綜合征年發(fā)病率約1.15/10萬～16.9/10 萬［1］，我國資料顯示，PNS 約占兒科因泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒的21%～31%［2］。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC） 是 治 療PNS 的 一 線 用 藥。80%～90%的初發(fā)PNS 患兒經(jīng)激素治療可獲完全緩解，為激素敏感腎病綜合征（steroid sensitive nephrotic syndrome，SSNS）。但復(fù)發(fā)現(xiàn)象非常普遍，比例高達(dá)76%～93%［1，3］。針對(duì)SSNS 復(fù)發(fā)患兒的治療主要是調(diào)整GC用量重新誘導(dǎo)緩解。然而如何選取劑量，既能盡快誘導(dǎo)緩解、減少以后的復(fù)發(fā)發(fā)生，同時(shí)又能盡可能地避免不良反應(yīng)是一個(gè)值得重視的問題。目前，國內(nèi)外的權(quán)威指南推薦的治療方案均主張GC加量至足量水平誘導(dǎo)緩解，其制定依據(jù)均來源于歐美國家的小樣本臨床研究和專家共識(shí)［4-6］。國外有研究報(bào)道，SSNS復(fù)發(fā)患兒接受略低劑量的GC治療，同樣可以使蛋白尿轉(zhuǎn)陰，且并未增加6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。類似的治療方案是否適用于中國患兒？亟需相應(yīng)的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年11 月至2019 年12 月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院的臨床診斷為SSNS 復(fù)發(fā)患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）SSNS和復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定的兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南，SSNS：潑尼松足量［2 mg/(kg·d) 或60 mg/(m2·d)］治療≤4 周尿蛋白轉(zhuǎn)陰者；復(fù)發(fā)：連續(xù)3 d 的24 h 尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，或晨尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為3+～4+［5-6］。（2）復(fù)發(fā)時(shí)潑尼松劑量＜0.75 mg/(kg·d)，最大量為20 mg/d（即KDIGO 指南推薦的兒童PNS鞏固維持治療階段的起始GC劑量［4］）。（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)以下情況之一：（1）符合頻復(fù)發(fā)或激素依賴標(biāo)準(zhǔn)。（2）存在GC 應(yīng)用的禁忌證。（3）應(yīng)用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A、他克莫司或嗎替麥考酚酯等。樣本量計(jì)算：參考文獻(xiàn)［7-10］報(bào)道，設(shè)定復(fù)發(fā)患兒GC 加量治療后總有效率為95%，允許誤差為15%，令α=0.05，計(jì)算得每組樣本量為32例。

本研究經(jīng)首都兒科研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SHERLL2017018）。

1.2 研究方法

本研究為單中心、前瞻性臨床研究。經(jīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選的患兒按入組順序號(hào)查對(duì)隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分為2 組，給予不同劑量GC 治療。中量GC組每日給予潑尼松1 mg/kg晨起頓服（最大劑量≤30 mg/d），至尿蛋白轉(zhuǎn)陰后維持1 周，而后減量至潑尼松1.5 mg/kg隔日晨起頓服，維持4周，以后每2～4周減量至2.5～5 mg/隔日劑量，至停藥。足量GC組每日給予潑尼松2 mg/kg晨起頓服（最大劑量≤60 mg/d），至尿蛋白連續(xù)轉(zhuǎn)陰3 d后改為1.5 mg/kg隔日晨起頓服，維持4 周，以后每2～4 周減量至2.5～5 mg/隔日劑量，至停藥?；純弘S訪6 個(gè)月以上，監(jiān)測(cè)身高、體重及有無Cushing 面容、痤瘡、多毛等GC不良反應(yīng)，并繪制生長曲線［9］，以及行尿常規(guī)或尿蛋白定量。終點(diǎn)事件包括：（1）調(diào)整GC 劑量后14 d，尿蛋白仍為中度以上蛋白尿，即24 h尿蛋白定量＞25 mg/(kg·d)或多次監(jiān)測(cè)晨尿蛋白＞2+［8，11］。（2）調(diào)整GC劑量后4周，尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰。（3）誘導(dǎo)緩解過程中，出現(xiàn)浮腫明顯加重或血漿白蛋白水平進(jìn)行性下降。（4）隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。應(yīng)用Kaplan-Meier 生存曲線分析不同GC 治療方案下尿蛋白持續(xù)陰性的情況。應(yīng)用logistic 回歸分析確定隨訪6 個(gè)月內(nèi)SSNS 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入SSNS復(fù)發(fā)患兒67例，其中男49例，女18例，男女比例為2.7∶1；年齡1.5～16.8歲，平均年齡（6±4）歲；PNS病程3～102個(gè)月，中位病程20（9，35）個(gè)月；隨訪時(shí)間6～23個(gè)月。起病時(shí)臨床分型腎炎型8 例，單純型59 例，其中腎炎型患兒依據(jù)病史、體查和輔助檢查，已除外遺傳、代謝、風(fēng)濕性疾病及感染、藥物、中毒等繼發(fā)因素。入組時(shí)尿蛋白定量為51.3～216.5 mg/(kg·d)，16例患兒伴有浮腫，當(dāng)時(shí)潑尼松口服劑量為0～20 mg/d。所有患兒均無Cushing 貌、多毛、痤瘡等GC 不良反應(yīng)。隨機(jī)分組后中量GC 組32 例，足量GC 組35例，兩組患兒的性別、年齡和相關(guān)臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 中量GC組與足量GC組基線資料的比較

2.2 兩種治療方案對(duì)蛋白尿誘導(dǎo)緩解的影響

在接受GC 加量治療4 周內(nèi)，中量GC 組91%（29/32）轉(zhuǎn)陰，足量GC 組94%（33/35）轉(zhuǎn)陰，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.011，P=0.917）。接受兩種治療方案的患兒達(dá)到誘導(dǎo)緩解的時(shí)間分別為9（4，13）d 和7（6，10）d，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.561，P=0.576）。5 例患兒在誘導(dǎo)緩解期出現(xiàn)終點(diǎn)事件退出研究，其中1例為浮腫加重（中量GC組），4例（中量GC組、足量GC組各2例）為14 d內(nèi)尿蛋白仍明顯異常（不伴感染等特殊原因），這5例患兒GC初治時(shí)尿蛋白轉(zhuǎn)陰的時(shí)間是7～18 d。

2.3 兩種治療方案對(duì)尿蛋白維持陰性的影響

對(duì)GC加量治療后獲得誘導(dǎo)緩解的62例患兒隨訪至6 個(gè)月，中量GC 組患兒復(fù)發(fā)比例為41%（12/29），足量GC組患兒復(fù)發(fā)比例為36%（12/33）。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組尿蛋白維持陰性的情況，log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種治療方案對(duì)SSNS 患兒治療后尿蛋白陰性維持效果的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.005，P=0.942），見圖1。

2.4 兩種GC治療方案相關(guān)不良反應(yīng)

對(duì)于完成6 個(gè)月隨訪并未出現(xiàn)終點(diǎn)事件的38例患兒分析其GC 相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)情況，結(jié)果見表2。

表2 中量GC組與足量GC組出現(xiàn)GC相關(guān)不良反應(yīng)情況比較 ［例（%）］

通過動(dòng)態(tài)分析身高生長曲線至隨訪6個(gè)月，中量組24%患兒的身高曲線向下偏移1 個(gè)等級(jí)以上［12］，與足量組（19%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

監(jiān)測(cè)患兒體重生長曲線，并計(jì)算體重指數(shù)至隨訪6 個(gè)月，如果患兒體重指數(shù)符合超重標(biāo)準(zhǔn)（＞同年齡同性別第85百分位數(shù)），且體重的生長曲線較前向上偏離1個(gè)等級(jí)以上，則判定存在體重異常增加［13］。結(jié)果顯示中量組6%患兒出現(xiàn)體重異常增加，顯著低于足量組（33%，P＜0.05）。

中量組出現(xiàn)GC 相關(guān)容貌改變占47%，與足量組（52%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 兩種治療方案GC的6個(gè)月累積量比較

對(duì)完成6個(gè)月隨訪并未出現(xiàn)終點(diǎn)事件的38例患兒，計(jì)算其隨訪至6 個(gè)月時(shí)GC 的累積量，結(jié)果顯示，中量組患兒潑尼松累積量為（87±18）mg/kg，顯著低于足量組患兒［（98±16） mg/kg］（t=2.145，P=0.039）。

2.6 隨訪6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

對(duì)GC 加量治療后獲得誘導(dǎo)緩解的62 例患兒，以隨訪6 個(gè)月是否復(fù)發(fā)為因變量，以入組時(shí)GC 劑量水平（潑尼松≥10 mg/隔日、潑尼松＜10 mg/隔日）、24 h 尿 蛋 白 定 量 水 平［≥100 mg/(kg·d)、＜100 mg/(kg·d)］、年齡（≥6 歲、＜6 歲）、既往復(fù)發(fā)情況（復(fù)發(fā)、未復(fù)發(fā)）、病初臨床分型（單純型、腎炎型）和治療分組（中量GC 組、足量GC 組）為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示，入組時(shí)潑尼松劑量≥10 mg/隔日，是隨訪6 個(gè)月內(nèi)SSNS患兒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P=0.018），見表3。

表3 SSNS患兒隨訪6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的logistic分析

3 討論

從上世紀(jì)50 年代開始，GC 用來治療兒童PNS，到目前為止，GC 一直是治療PNS 的一線用藥。兒童PNS的病死率也因GC的有效應(yīng)用從最初的40%顯著下降至現(xiàn)在的3%［14-15］。然而，GC相關(guān)不良反應(yīng)也逐漸被認(rèn)識(shí)和關(guān)注，如生長遲緩、肥胖、皮膚面容改變、繼發(fā)感染、骨質(zhì)改變、代謝異常、眼部受累和心理行為異常等。因此，尋找適宜的GC治療方案，既發(fā)揮藥物的治療效應(yīng)，又減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，一直是臨床醫(yī)生探索的目標(biāo)。復(fù)發(fā)在PNS 患兒中十分常見，僅有不到一半的SSNS 患兒可以維持3 年以上的完全緩解，甚至40%在兒童期發(fā)病的SSNS 患者其復(fù)發(fā)可以持續(xù)至成人期［16］。對(duì)于非頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴的腎病綜合征復(fù)發(fā)病例，尤其是GC減量至較小劑量水平時(shí)，GC 加量應(yīng)用仍是主要的治療手段，如何調(diào)整GC用量是治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。應(yīng)用中小劑量GC誘導(dǎo)緩解的方案在國內(nèi)有所報(bào)道，但其療效和安全性與國內(nèi)外指南推薦的足量方案是否存在差異，需要相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究顯示，對(duì)于GC減量至較小劑量時(shí)復(fù)發(fā)的SSNS 患兒，給予中等劑量GC ［潑尼松1 mg/(kg·d)］治療，其緩解率及緩解所需時(shí)間較指南推薦方案［5］（足量GC）無顯著性差異。目前，業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可的KDIGO 指南［4］和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)腎臟病學(xué)組的診治循證指南［5］均推薦PNS 復(fù)發(fā)后，每日給予潑尼松2 mg/(kg·d)口服，至尿蛋白轉(zhuǎn)陰后3 d，潑尼松改為1.5 mg/kg 隔日口服，維持4 周，而后用4 周以上的時(shí)間將GC 減停。2016 年英國學(xué)者提出略低劑量潑尼松治療PNS復(fù)發(fā)患兒，該研究觀察了50 例PNS 患兒，先后發(fā)生87 次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后均每日給予潑尼松1 mg/(kg·d)，口服至尿蛋白轉(zhuǎn)陰，且≥7 d，而后用4周以上的時(shí)間將GC減停，結(jié)果顯示70%患兒于7 d 后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，77%患兒于10 d 內(nèi)轉(zhuǎn)陰［7］。隨后，Borovitz 等［8］對(duì)30 例GC 停藥期間復(fù)發(fā)的SSNS 患兒進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，將納入病例隨機(jī)分為3組，分別每日給予潑尼松1 mg/(kg·d)、1.5 mg/(kg·d)和2 mg/(kg·d)誘導(dǎo)緩解治療，而后GC改為隔日口服，逐漸減量8～12周停藥；結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受每日潑尼松1 mg/(kg·d)治療的患兒89% （8/9） 完全緩解，所需時(shí)間為（9.0±3.3）d，較其他兩組沒有顯著差異。因此，對(duì)于較低劑量GC應(yīng)用期間出現(xiàn)的復(fù)發(fā)，中等劑量GC治療方案誘導(dǎo)緩解的效果是肯定的。

對(duì)于SSNS 復(fù)發(fā)患兒，維持較長時(shí)間的尿蛋白陰性也是治療的重要目標(biāo)。多項(xiàng)研究表明，初次發(fā)病的SSNS 患兒，接受足量、足夠療程的GC 治療，可以有效減少以后復(fù)發(fā)的次數(shù)。本研究中提到的中量GC 治療方案，在復(fù)發(fā)患兒獲得緩解后，潑尼松1 mg/(kg·d)的劑量維持1 周時(shí)間，再減為1.5 mg/kg 隔日口服4 周，而后再逐漸減停，其6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)情況與標(biāo)準(zhǔn)的足量治療方案沒有顯著差異。Borovitz 等［8］的 數(shù) 據(jù) 顯 示，應(yīng) 用 潑 尼 松1 mg/(kg·d)起始劑量治療的患兒，隨訪3 個(gè)月維持緩解的比例為44%。相比之下，本研究中中量組患兒6 個(gè)月維持緩解的比例（59%）明顯優(yōu)于文獻(xiàn)［8］報(bào)道，考慮與本方案GC減量相對(duì)平緩，維持時(shí)間較長有關(guān)。本研究通過logistic 回歸分析了通過GC 加量治療后獲得緩解的患兒6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)與潑尼松加量治療前的使用劑量有關(guān)，當(dāng)入組時(shí)潑尼松劑量≥10 mg/隔日時(shí)，6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)比為4.576，與這部分患兒隨訪至6 個(gè)月時(shí)GC 減量常常低于既往復(fù)發(fā)時(shí)的劑量水平有關(guān)。

隨著SSNS預(yù)后有了明顯改善，GC相關(guān)的不良反應(yīng)越來越受到患兒和家長的關(guān)注。尤其是肥胖、矮小和GC相關(guān)容貌改變會(huì)對(duì)患兒的情緒心理帶來極大的影響，嚴(yán)重影響患兒身心健康和生活質(zhì)量［16-17］。研究表明GC相關(guān)不良反應(yīng)與用藥劑量和用藥時(shí)間有關(guān)，其與用藥劑量的關(guān)系可表現(xiàn)為線性，即隨劑量增加成比例增加，也可呈現(xiàn)閾值模式，即超過一定閾值后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高。因此大劑量GC 治療時(shí)，相關(guān)不良反應(yīng)更明顯［18-19］。本研究顯示，中量GC組患兒出現(xiàn)體重異常增加的比例較小，與中量組患兒GC應(yīng)用的起始劑量和累積量均少于足量組有關(guān)。而身高和容貌改變情況在兩組患兒中的差異不大，一方面與隨訪時(shí)間短、病例數(shù)有限有關(guān)，另外也有文獻(xiàn)［18］報(bào)道，在接受較低劑量的GC治療時(shí)就可發(fā)生Cushing貌和矮小。因此，中量GC組也有可能出現(xiàn)相應(yīng)不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究顯示對(duì)于較低GC劑量復(fù)發(fā)的PNS 患兒，應(yīng)用中等劑量GC 治療方案［1 mg/(kg·d)］，其誘導(dǎo)緩解率、6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率較標(biāo)準(zhǔn)方案（足量GC）無顯著差異，而累積劑量和GC 相關(guān)不良反應(yīng)較小，值得臨床探索應(yīng)用。但本研究病例數(shù)較少，仍需較大樣本、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。