兒童及成人噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點(diǎn)

孫洪坤 王麗君 于文征 劉曉丹 宋 斌

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 山東 濱州 256603；2 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科 山東 濱州 256603

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種急危重癥，分為原發(fā)性HPS與繼發(fā)性HPS，主要表現(xiàn)為高熱、脾大、血細(xì)胞減少、纖維蛋白原降低、鐵蛋白增高、骨髓或肝脾等組織中出現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。病情多數(shù)進(jìn)展迅速、死亡率高，目前尚缺乏特異性的診斷及治療方法，早診斷、早治療可挽救患者生命。由于兒童的生理特點(diǎn)與成人不同，故了解HPS在二者中的差異對于疾病的診斷、治療及判斷預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義。

1 對象及方法

1.1研究對象 收集2015年1月至2020年5月就診于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院并首次診斷為HPS的患者作為研究對象。

1.2 方法 收集患者住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及有關(guān)臨床資料，進(jìn)行回顧性分析，所有患者的診斷均符合HPS-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 共收集到符合條件患者15名，其中成人組患者10名，兒童組5名。成人組中，男性6名，女性4名，年齡32～60歲，平均年齡為48.5歲；兒童組中，男性4名，女性1名，年齡10月～9歲，平均年齡為3.17歲，兩組間性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均有發(fā)熱表現(xiàn)，且為高熱，成人組患者體溫39.0～40.0 ℃，平均為39.41 ℃；兒童組患者體溫39.2～40.2 ℃，平均為39.62 ℃。從出現(xiàn)癥狀到就診的時(shí)間段上，成人組長于兒童組，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；成人患者中，原發(fā)病為淋巴瘤或感染，兒童患者均為感染誘發(fā)的HPS，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 成人及兒童HPS患者的一般情況

2.2 成人及兒童HPS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兒童組患者與成人組之間白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原含量、乳酸脫氫酶、甘油三酯及血肌酐水平存在差異。兒童組患者與成人組患間比較，白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，而血紅蛋白及血小板的水平較低，但兩組患者間只有在白細(xì)胞計(jì)數(shù)方面間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；兒童組患者的乳酸脫氫酶、甘油三酯、轉(zhuǎn)氨酶水平均高于成人組，白蛋白水平與成人組相當(dāng)，而纖維蛋白原及肌酐水平低于成人組。其中，纖維蛋白原含量、乳酸脫氫酶、甘油三酯及血肌酐水平在兩組患者間有差異，P<0.05(表2)。

表2 成人及兒童HPS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3 成人及兒童HPS的肝脾腫大情況 與成人患者比較，兒童患者出現(xiàn)肝臟及脾臟增大的比例更高，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 成人及兒童HPS的肝脾腫大情況

2.4 成人及兒童的轉(zhuǎn)歸情況 成人組患者中，死亡者4例，好轉(zhuǎn)出院者3例，失訪者3例；兒童組患者中，死亡者2例，好轉(zhuǎn)者1例，失訪者2例。兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

HPS是一種比較少見的急危重癥，可見于血液科、感染科、風(fēng)濕免疫科、重癥醫(yī)學(xué)科等，分為原發(fā)性與繼發(fā)性。臨床上以繼發(fā)性更為常見，多繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織病等。成人及兒童均可發(fā)病，及早診斷并治療能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。因成人與兒童的生理特點(diǎn)、易患疾病、可選擇藥物及對藥物的耐受性等諸多方面存在不同，因此分析兩者的異同、了解疾病的特點(diǎn)對指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后有重要意義。

一項(xiàng)納入74例EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)相關(guān)兒童HPS的研究認(rèn)為，WBC水平與疾病的預(yù)后相關(guān)，WBC≥3×109/L者具有更好的預(yù)后[2]。對成人HPS的研究提示，初診時(shí)高的WBC水平與患者更高的存活率相關(guān)，低WBC水平者更易死亡[3]。系統(tǒng)性全身炎癥性疾病(SAIDs)是一種以過度的全身炎癥反應(yīng)、發(fā)熱、皮疹等為特點(diǎn)的綜合征，其繼發(fā)的HPS者較EBV繼發(fā)的HPS具有更高的WBC水平，且對于HLH-04方案具有更好的反應(yīng)率，總體生存情況更好[4]，從側(cè)面證實(shí)WBC的水平可能與治療反應(yīng)及預(yù)后有關(guān)。但也有研究證實(shí)，WBC水平與預(yù)后無關(guān)[5]。

乳酸脫氫酶(LDH)是參與糖酵解途徑的一種重要物質(zhì)，廣泛分布于體內(nèi)各組織器官，在組織器官受到損傷后即可釋放入血、引起升高，它在HPS的作用不可忽視。多項(xiàng)研究表明，無論何種原因?qū)е碌睦^發(fā)性HPS患者中，死亡組的LDH水平明顯高于存活組，具有判斷預(yù)后的作用[6-8]，這在兒童HPS的研究[9]中也得到了證實(shí)。成人患者中，當(dāng)其水平≥1 300 U/L時(shí)，HPS患者早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]，而兒童LDH≥3 707.5 U/L時(shí)死亡率增加，為早期死亡的獨(dú)立預(yù)后因素[9]。惡性淋巴瘤中，最常見的誘發(fā)HPS的類型為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，多項(xiàng)研究亦表明，由其誘發(fā)的HPS中，高LDH水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)[11-12]。除此之外，HPS中LDH水平明顯增高的患者，可能還對于診斷原發(fā)病具有指導(dǎo)作用，因惡性淋巴瘤繼發(fā)HPS者具有更高水平的LDH[13]。本研究表明，兒童患者LDH的水平較成人患者明顯升高，可能與兒童未生長發(fā)育完成、對疾病的耐受性更差及組織器官損傷更嚴(yán)重有關(guān)，并預(yù)示可能具有更差的預(yù)后，提示對于兒童患者更要及早診斷、治療，并注意保護(hù)重要臟器功能。

纖維蛋白原(FIB)是肝臟合成和分泌的糖蛋白，參與止血過程，為凝血過程中的I因子。它同時(shí)也是一種炎性指標(biāo)，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。對于感染患兒而言，低FIB水平者更易并發(fā)HPS[14]。同時(shí)，在HPS患者中，F(xiàn)IB的水平往往有所降低，且其降低的水平與預(yù)后相關(guān)，當(dāng)FIB<1.34 g/L時(shí)，具有更低的生存率[15-16]。在一項(xiàng)納入117名HPS患者的研究中，證實(shí)低FIB水平(<2 g/L)與患者的出血癥狀有關(guān)，并且低FIB水平是與嚴(yán)重出血密切相關(guān)的唯一凝血參數(shù)。多因素分析進(jìn)一步證明，F(xiàn)IB水平的降低與患者的高死亡率有關(guān)[17]，這一點(diǎn)在NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的HPS中亦得到證實(shí)[12]。低FIB水平患者之所以出現(xiàn)高的死亡率，除了與凝血機(jī)制異常有關(guān)外，還可能與易合并毛細(xì)血管滲漏綜合征有關(guān)[18]。兒童HPS患者較成年患者有更低的FIB水平，提示可能其病情更重、預(yù)后更差。

綜上所述，因兒童與成人的部分生理特點(diǎn)不同，相同的疾病可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。在HPS中，兩者的白細(xì)胞、乳酸脫氫酶、甘油三酯、纖維蛋白原及血清肌酐水平均有所差異，提示二者的預(yù)后及對治療的反應(yīng)、轉(zhuǎn)歸可能也有差異，但研究顯示成人與兒童患者在疾病轉(zhuǎn)歸方面無明顯差異，這可能與樣本量小有關(guān)，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。