姜黃素防治畜禽代謝性疾病的研究進展

袁 歡，曹 敞，黃若瀾，楊夢豪，劉尊海，賈 凱，孫 超

（西北農(nóng)林科技大學，陜西楊凌 712100）

從中藥姜黃中獲得的小分子植物酸性多酚——姜黃素具有多種生物活性，可以提高畜禽生產(chǎn)性能、產(chǎn)品品質(zhì)及增強免疫力等，在畜禽實際生產(chǎn)中有巨大發(fā)展?jié)摿Αandey 等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和細胞因子起到免疫調(diào)節(jié)、抗炎以及抗腫瘤、抗氧化、抗病毒等多種藥理性作用，是一種較強的體內(nèi)和體外抗氧化劑。姜黃素還可以合成多種衍生物，其中姜黃素和嘧啶是最有效的抗炎藥物。將姜黃素包裹在微球中可提高其治療疾病的有效性，或者利用pH 變化將其包埋在蛋清分離蛋白中以提高其分散性、抗氧化能力和熱穩(wěn)定性，達到高效利用效果。Yao 等研究發(fā)現(xiàn)熒光探針測定法可用于分析姜黃素水平，對檢測新型技術(shù)是否提高姜黃素生物利用度有很大幫助。然而，姜黃素在使用中具有一定局限性，如Liu 等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素在使用過程中具有明顯時間和劑量依賴性，并且在氧、光照以及中性和堿性環(huán)境下不穩(wěn)定，易降解，且姜黃素主要通過其代謝物被機體吸收，因此其降解物和代謝物也起著不可忽視的作用。此外，陸續(xù)有團隊開始研究姜黃素對COVID-19 病毒是否在某些方面存在防治作用。本文對姜黃素通過抗炎、抗氧化、抗病毒等功能改善畜禽代謝性疾病的研究作以梳理，為飼料禁抗背景下尋找解決平衡抗氧化和抗炎的藥物來預防畜禽疾病發(fā)生提供新思路。

1 姜黃素的主要生理功能

1.1 姜黃素的抗氧化作用

1.1.1 姜黃素消除畜禽體內(nèi)自由基 姜黃素分子結(jié)構(gòu)具有1，2-二羥基基團，表現(xiàn)出強烈抗氧化活性。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可減少機體內(nèi)由于新陳代謝所積存的活性自由基，如姜黃素含有的甲氧基可抑制活性氧（ROS）形成，并減輕氧化石墨烯誘導的腎細胞死亡。張靜非等證實雙去甲氧基姜黃素（姜黃素的代謝物）與姜黃素一樣，可以在肉雞紅細胞中發(fā)揮良好自由基清除活性，并改善其氧化還原狀態(tài)。

1.1.2 姜黃素抗氧化機制 研究表明，姜黃素可通過活化信號通路中主要轉(zhuǎn)錄因子，控制基因表達量，從而上調(diào)或下調(diào)與氧化應(yīng)激有關(guān)基因表達，同時阻抑脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GTP）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性得到保護，并且該過程需要核轉(zhuǎn)錄因子參與。李浩銘等發(fā)現(xiàn)，姜黃素及其代謝物可消除HO損傷的PC12 細胞內(nèi)ROS，并提高SOD 活性，同時激活介導的信號通路，使醌氧化還原酶1（NQO-1）、血紅素降解限速酶（HO-1）表達量提高，從而降低細胞氧化損傷，提高細胞存活率。

Wang 等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素聯(lián)合黃苓苷藥物的攝入通過激活介導的信號通路來清除自由基，同時增加下游抗氧化酶和的表達量，減弱T-AOC、SOD 和GSH-Px 活性，從而保護大鼠肝臟免受氧化損傷（圖1）。Paciello 等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過上調(diào)通路和下調(diào)磷酸化顯示出抗氧化和保護活性。Χie 等研究發(fā)現(xiàn)，在姜黃素治療組中蛋白含量明顯提高，胞漿濃度降低，核內(nèi)也有所積累，這表明姜黃素可激活糖尿病大鼠體內(nèi)信號通路使其氧化應(yīng)激得到一定改善。

圖1 姜黃素和黃苓苷可通過Nrf2/HO-1 途徑減輕乙醇誘導的肝氧化損傷

姜黃素的抗氧化作用不僅可用在基礎(chǔ)研究上，在畜牧生產(chǎn)實踐中也得到廣泛應(yīng)用。Nawab 等報道在熱應(yīng)激條件下給蛋雞飼喂姜黃素可能會增強其抗氧化能力，并改善應(yīng)激環(huán)境條件，而且含有姜黃素的飼糧可顯著改善由于慢性熱應(yīng)激而引起的肉雞胸肌線粒體腫脹癥狀，提高肉雞生產(chǎn)性能和抵抗疾病能力，有效改善肉質(zhì)，具有替代抗生素的潛質(zhì)。

但是姜黃素抗氧化作用并不絕對，Galatig 等研究表明姜黃素進入體內(nèi)后經(jīng)體內(nèi)過氧化物酶作用而生成氧化性苯氧基自由基，同時在特定條件下可以與谷胱甘肽（GSH）或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）發(fā)生共氧化反應(yīng)，這個過程需要吸收大量氧氣并有ROS 形成，這代表著姜黃素的抗氧化性并不是絕對的，可以在特定條件下由抗氧化作用變?yōu)榇傺趸饔?。所以姜黃素具有雙面作用，針對不同畜禽代謝性疾病可以采取不同的干預方式。

1.2 姜黃素的抗炎作用

1.2.1 姜黃素調(diào)控抗炎基因表達 研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制腫瘤壞死因子（-）、白細胞介素1（）、白細胞介素6（）和單核細胞趨化蛋白1（）等促炎細胞因子產(chǎn)生，同時降低iNOS 等與炎癥相關(guān)酶表達，以起到減少炎癥發(fā)生的作用。Gan 等發(fā)現(xiàn)姜黃素和白藜蘆醇可調(diào)節(jié)斷奶仔豬的腸道菌群，下調(diào)信號通路，減輕腸道炎癥，最終提高腸道免疫功能。姜黃素也可對小鼠膠質(zhì)細胞通過下調(diào)microRNA 進一步調(diào)節(jié)細胞因子和基因表達來發(fā)揮抗炎作用。

1.2.2 姜黃素抗炎機制 姜黃素的抗炎作用是通過調(diào)節(jié)許多轉(zhuǎn)錄因子、細胞因子和蛋白激酶等實現(xiàn)的。Daverey 等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素激活B 的核因子-輕鏈增強子和核轉(zhuǎn)錄因子2（）信號通路之間串擾發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，進而起到防止白質(zhì)炎癥損傷的效果。Hernández 等發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制心肌促炎細胞因子（）表達，降低環(huán)氧合酶、一氧化氮合酶活性，進而減輕小鼠炎癥。Kim 等也發(fā)現(xiàn)姜黃素可下調(diào)環(huán)氧合酶、一氧化氮合酶轉(zhuǎn)錄，進而起到抗炎作用。徐娟等研究姜黃素抑制信號通路中炎性體軸調(diào)控大鼠急性胰腺炎發(fā)現(xiàn)，陽性表達水平逐步下降，IB蛋白表達升高，蛋白表達降低（圖2），并且這條通路也可以調(diào)節(jié)認知障礙，所以姜黃素有望治療代謝性疾病引起的炎癥和認知障礙。

圖2 姜黃素通過抑制 NF-κB 信號通路和 NLRP3 炎性體軸調(diào)控大鼠急性胰腺炎

1.3 姜黃素的抗病毒作用 姜黃素可以抑制乙型肝炎病毒、登革熱病毒和寨卡病毒等病毒復制，例如通過抑制與病毒毒力和復制能力相關(guān)的病毒基因組長末端重復序列活性來阻斷HIV-1 復制；同時有研究證明姜黃素通過下調(diào)共價閉合環(huán)狀DNA 結(jié)合的組蛋白乙?；瘉硪种埔腋尾《靖腥?，或者通過靶向和等多種信號傳導途徑而對乙肝病毒發(fā)揮預防和治療作用。研究證實姜黃素對冠狀病毒也有一定抑制作用。前人通過研究姜黃素對傳染性胃腸炎病毒（TGEV）抗病毒作用發(fā)現(xiàn)，姜黃素可作為新冠肺炎病毒抑制劑，但其抑制能力仍需要進一步研究。

2 姜黃素與畜禽代謝性疾病的關(guān)系

2.1 姜黃素改善畜禽肥胖疾病 肥胖是誘發(fā)糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的主因之一，易引起氧化磷酸化能力不足，ROS 積存從而造成線粒體功能障礙。對于畜禽來說，因肥胖引起的疾病是造成動物生產(chǎn)性能下降的主要原因，不僅使產(chǎn)品營養(yǎng)水平失衡，肉蛋奶質(zhì)量不佳，也會對人類健康造成不利影響。肥胖引起的炎癥會造成畜禽慢性疾病發(fā)生，給畜牧業(yè)生產(chǎn)帶來困難。炎癥與氧化功能有一定關(guān)系，研究表明，氧化應(yīng)激會激活信號通路并觸發(fā)促炎性細胞因子和血漿c 反應(yīng)蛋白（CRP）釋放。而姜黃素可抑制信號通路，通過抗炎、抗氧化作用來改善由線粒體功能紊亂引起氧化應(yīng)激和炎癥，降低與肥胖有關(guān)代謝性疾病發(fā)生。Zhao 等發(fā)現(xiàn)使用姜黃素改善高脂肪飲食可引起肥胖小鼠脂肪組織形態(tài)變化，增加線粒體脫鉤蛋白1（）表達量，促進脂肪細胞線粒體耗氧量。因此姜黃素可作為一種食品添加劑逐步調(diào)節(jié)由于肥胖引起畜禽機體線粒體功能障礙，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少慢性病產(chǎn)生。

2.2 姜黃素調(diào)節(jié)2 型糖尿病氧化應(yīng)激 糖尿病是一種糖脂代謝紊亂綜合征，其中以2 型糖尿病（T2DM）最為典型。T2DM 高糖狀態(tài)可誘發(fā)嚴重氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，最終導致血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙，引起畜禽死亡。因此，合適的抗氧化藥物是防治這一類病的關(guān)鍵。

目前，姜黃素已廣泛用于改善糖尿病。研究表明姜黃素是糖尿病及其并發(fā)癥的天然產(chǎn)物，姜黃素能夠抑制炎性小體信號傳導來減輕這一疾?。唤S素的代謝產(chǎn)物通過增強通路來增強胰島素敏感性；陳潔等也發(fā)現(xiàn)姜黃素激活磷脂酰肌醇激酶-3（）/蛋白激酶B（）信號通路，使得蛋白表達量明顯提高，同時T2DM 型大鼠對胰島素敏感性也得到提高，T2DM 大鼠脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運狀況得到改善。鄧文榮等通過構(gòu)建糖尿病模型來探索姜黃素調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)姜黃素可有效降低其血清、血糖、血清胰島素、肌酐、24 h 尿蛋白、尿素氮水平以及腎臟系數(shù)，并提高SOD活性，使其氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥狀態(tài)得到一定程度的改善，進而控制糖尿病病情，其主要通過抑制ROS 產(chǎn)生來保護細胞。

糖尿病是代謝綜合征中的主要疾病，代謝綜合征治療同樣與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，姜黃素對腦、肝、腎都有氧化應(yīng)激損傷的保護作用，可以改善代謝綜合征。研究通過飲食中添加姜黃素治療代謝綜合征，可顯著降低前脂肪細胞活力。研究已證實姜黃素-胡椒堿聯(lián)合短期補充可顯著改善氧化和炎癥狀態(tài)。實驗進一步發(fā)現(xiàn)姜黃素的飲食攝入可有效改善小鼠白色脂肪組織中eIF2 信號傳導并降低其脂質(zhì)水平。所以姜黃素不僅調(diào)節(jié)糖尿病氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)，而且對代謝綜合征有一定治療作用。

2.3 姜黃素治療新型冠狀病毒肺炎病 2020 年襲來的新型冠狀病毒肺炎引起國家各個部門重點關(guān)注，已有很多研究團隊對于姜黃素在治療新冠方面的抗炎、抗病毒作用進行了相關(guān)研究。Babaei 等闡述姜黃素對冠狀病毒可能的治療作用及分子機制，并對有效控制感染COVID-19 患者癥狀有一定作用。姜黃素可阻止病毒在細胞中復制，Kumar 等發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過分子對接靶向Nsp9 復制酶蛋白，影響冠狀病毒復制。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可防止SARS-CoV-2 進入細胞和病毒復制。SARS-CoV-2 病毒易引起肺炎，降低炎癥相關(guān)反應(yīng)也是姜黃素治療途徑之一，Saeedi 等和Valizadeh 等都表明姜黃素可調(diào)控與炎癥有關(guān)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路分子（等）來抑制新冠肺炎惡化，改善新冠肺炎患者的臨床癥狀。

姜黃素在預防甲型冠狀病毒、傳染性胃腸炎病毒（TGEV）的感染中具有良好抗病毒活性，甚至在一些特定條件下姜黃素還能使病毒直接死亡。姜黃素主要在感染早期通過多種途徑抑制TGEV 復制而達到抑制TGEV 感染，姜黃素可直接殺死未感染細胞的病毒，而在感染細胞的病毒中姜黃素和病毒包膜結(jié)合，使病毒失活或改變細胞代謝狀態(tài)來阻止病毒侵入，因而，姜黃素在未來將成為有效抑制TGEV 感染的藥物之一。姜黃素對畜禽代謝疾病防治作用見表1 所示。

表1 姜黃素對畜禽代謝病的防治作用機制

3 小結(jié)與展望

姜黃素已廣泛應(yīng)用于食品、藥品領(lǐng)域，近年來，其在畜牧生產(chǎn)中越來越受到重視。日益嚴重的肥胖問題為畜牧業(yè)帶來了新挑戰(zhàn)，如何培育出低脂高瘦肉率的畜禽是未來重要發(fā)展方向。姜黃素可通過抑制ROS 形成并調(diào)節(jié)Nrf2 通路中與氧化應(yīng)激有關(guān)的基因和抑制信號通路中促炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而達到改善線粒體功能障礙，這為姜黃素在畜禽代謝性疾病的治療上提供新的解決思路。2020 年，我國為保證生態(tài)安全宣布開始進行飼料禁抗，這為姜黃素這類在改善畜禽生產(chǎn)性能、提升畜產(chǎn)品品質(zhì)、提高畜禽免疫力等方面具有明顯效果的綠色飼料添加劑提供了絕佳發(fā)展機會，因此可以預見其在畜牧養(yǎng)殖中將是飼料行業(yè)研究熱點之一。

在研究中發(fā)現(xiàn)使用姜黃素存在一些問題，主要是姜黃素直接飼喂時存在腸道吸收不良、代謝快等問題，從而導致其生物利用度低，不能達到理想效果。近年來也陸續(xù)提出解決這一問題的辦法，核心思想就是通過微膠囊技術(shù)將姜黃素包裹，從而使其在早期釋放階段不至于完全釋放，以此提高生物利用度。這說明除了姜黃素本身作用機理值得重點研究外，根據(jù)其理化性質(zhì)，選擇合適運用方法也是值得研究的方面。因此，姜黃素具有很大的研究價值，值得在未來研究中重點關(guān)注。