HOMA-IR對(duì)糖尿病腎病不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究*

張菁菁，徐 婉，肖 婧，高 凌

湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，襄陽(yáng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北襄陽(yáng) 441021

隨著人們生活、飲食水平的提高及運(yùn)動(dòng)量的減少，糖尿病患者的人數(shù)逐年升高。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)，全球糖尿病患者人數(shù)從2013年開(kāi)始，在未來(lái)的22年里可能由3.82億增加到5.92億[1-2]。我國(guó)也是糖尿病的高發(fā)國(guó)家，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每天新發(fā)糖尿病患者約1.6萬(wàn)，其中3 000人死于各種并發(fā)癥，20～80歲的人群中，我國(guó)糖尿病患者有9 240萬(wàn)，其中有20%～40%的患者可進(jìn)展為糖尿病腎病(DN)[3]。DN是糖尿病最常見(jiàn)及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期起病隱秘，多數(shù)患者不予重視，是我國(guó)導(dǎo)致慢性腎衰竭的首要原因[4-6]。胰島素抵抗是指不能滿足機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取、利用或機(jī)體靶器官對(duì)循環(huán)中一定量的胰島素敏感性降低，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)水平低于實(shí)際應(yīng)有水平的一種狀態(tài)，是在遺傳因素和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用下緩慢進(jìn)展的病理過(guò)程，也是代謝綜合征發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，常見(jiàn)于肥胖和2型糖尿病，其臨床特征表現(xiàn)為高胰島素血癥[7]。有研究表明，胰島素抵抗不僅是糖尿病和心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也是發(fā)生腎損傷，導(dǎo)致終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]。DN患者體內(nèi)胰島素抵抗加重，胰島素抵抗通過(guò)腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，炎癥因子和氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷從而促進(jìn)DN患者蛋白尿的進(jìn)展，而且隨著糖尿病腎病進(jìn)展，胰島素抵抗逐漸加重，二者相互作用，導(dǎo)致病情惡化。因此本研究旨在通過(guò)比較不同DN預(yù)后患者的胰島素抵抗情況，為臨床早期對(duì)DN預(yù)后的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)提供臨床理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012-2015年在本院首次診斷為2型DN患者212例。所有患者均隨訪60個(gè)月，按隨訪5年內(nèi)是否發(fā)展為終末期腎病將患者分為預(yù)后良好組(134例)和預(yù)后不良組(78例)。2型糖尿病診斷符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并已行胰島功能檢測(cè)排除1型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿?。焕^發(fā)性糖尿??；妊娠期糖尿?。患甭愿腥?；惡性腫瘤；各種原發(fā)性腎臟??；合并結(jié)締組織疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性腎臟病；近期有創(chuàng)傷及手術(shù)；隨訪60個(gè)月因各種原因死亡患者。

1.2方法

1.2.1記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程 受試者均過(guò)夜空腹8～12 h，晨起抽靜脈血送生化室測(cè)定空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、血肌酐、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C，留24 h尿測(cè)尿微量清蛋白，計(jì)算尿清蛋白排泄率(UAER)。根據(jù)空腹胰島素和空腹血糖計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA)-IR和HOMA-β。

1.2.2檢測(cè)方法 采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素；采用氧化酶法測(cè)定空腹血糖；采用高壓液相法(美國(guó)BIO-RAD公司)測(cè)定糖化血紅蛋白；采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肌酐、胱抑素C水平；采用貝克曼化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定Hcy水平；采用高效免疫比濁法檢測(cè)尿微量清蛋白水平，根據(jù)24 h尿量計(jì)算UAER，取3次測(cè)定值的均值。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)。

2 結(jié) 果

2.1兩組DN患者一般臨床資料比較 兩組患者UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy及HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他臨床資料如性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、高血壓、冠心病、腦血管病、空腹血糖、糖化血紅蛋白及HOMA-β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組DN患者一般臨床資料比較(n/n或

2.2DN患者HOMA-IR與一般臨床資料的相關(guān)性分析 以HOMA-IR為因變量，各臨床指標(biāo)(連續(xù)變量)為自變量，經(jīng)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，DN患者HOMA-IR與BMI、UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 DN患者HOMA-IR與一般臨床資料的相關(guān)性分析

2.3影響DN患者不良預(yù)后的Cox單因素和多因素分析 以60個(gè)月內(nèi)發(fā)展為終末期腎病為因變量，以表1中所有臨床指標(biāo)為自變量代入Cox回歸模型進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy及HOMA-IR在單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)代入多因素分析，校正和控制混雜變量后，結(jié)果顯示，UAER及HOMA-IR為影響DN患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。其中HOMA-IR每增加1個(gè)單位，DN患者60個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加2.032倍。見(jiàn)表3、4。

表3 影響DN患者不良預(yù)后的Cox單因素分析

表4 影響DN患者不良預(yù)后的Cox多因素分析

2.4HOMA-IR預(yù)測(cè)DN不良預(yù)后的ROC曲線分析 根據(jù)HOMA-IR預(yù)測(cè)DN患者不良預(yù)后的ROC曲線選取最佳截?cái)嘀担訦OMA-IR為19.6作為最佳截?cái)嘀祦?lái)預(yù)測(cè)DN患者不良預(yù)后的靈敏度和特異度分別為85.5%和76.2%，ROC曲線下面積(AUC)為0.825(95%CI：0.763～0.894，P<0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 HOMA-IR預(yù)測(cè)DN不良預(yù)后的ROC曲線

2.5兩組DN患者隨訪60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率比較 以HOMA-IR的最佳截?cái)嘀祵⑺屑{入患者分為兩組(HOMA-IR<19.6組(171例)和HOMA-IR≥19.6組(41例)，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，HOMA-IR<19.6組患者12、36、60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率分別為91.2%、73.1%、68.4%，HOMA-IR≥19.6組12、36、60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率分別為82.6%、52.5%、41.5%，兩組DN患者隨訪60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組DN患者隨訪60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率比較

3 討 論

DN已成為糖尿病最常見(jiàn)及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。我國(guó)33.6%的糖尿病患者并發(fā)有腎損傷，DN已成為我國(guó)慢性腎衰竭的主要原因，此外我國(guó)慢性腎臟病的患病率為10.8%，其中有36.4%的患者有糖尿病基礎(chǔ)病，DN患者的病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純的糖尿病患者[3]。常見(jiàn)DN的發(fā)病機(jī)制主要有遺傳因素、糖脂代謝異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、炎癥因子作用及微循環(huán)障礙等[9-10]。由此可見(jiàn)，DN是一個(gè)復(fù)雜的臨床綜合征，發(fā)病機(jī)制多種多樣。近期有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗在DN的發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用，糖尿病患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)和致病基礎(chǔ)就是胰島素抵抗，胰島素抵抗在腎臟功能失調(diào)中起重要推進(jìn)性作用，胰島素抵抗可通過(guò)胰島素直接損傷、促進(jìn)生長(zhǎng)因子作用、激活腎內(nèi)RAS系統(tǒng)、增加內(nèi)皮素產(chǎn)生和活性、損傷足細(xì)胞等多種途徑參與DN的發(fā)生和發(fā)展[11]。因此，探索影響DN患者生存和預(yù)后的影響因素，深入研究胰島素抵抗在DN的發(fā)生、發(fā)展中的作用，對(duì)于早期防治DN具有十分重要的臨床意義。

本研究通過(guò)比較預(yù)后良好和預(yù)后不良兩組DN患者一般臨床資料發(fā)現(xiàn)，隨訪60個(gè)月內(nèi)發(fā)展為終末期腎病的DN患者HOMA-IR明顯高于預(yù)后較好的DN患者。進(jìn)一步通過(guò)Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，DN患者HOMA-IR與BMI、UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy呈正相關(guān)，UAER及HOMA-IR為影響DN患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其中HOMA-IR每增加1個(gè)單位，DN患者60個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加2.032倍,以上研究結(jié)果提示胰島素抵抗和蛋白尿與DN患者的遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。SLOAN[12]使用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)HOMA-IR，研究HOMA-IR與蛋白尿的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞蛋白變性而致尿蛋白。DE COSMO等[13]的研究表明，胰島素抵抗所導(dǎo)致的高血壓、血脂紊亂等代謝綜合征是腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它們共同加速了DN的病程發(fā)展。SHIM等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，尿蛋白是DN的早期標(biāo)志物，以及疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以胰島素抵抗為中心的代謝綜合征與蛋白尿密切相關(guān)，參與了腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，改善胰島素抵抗的藥物能減少2型糖尿病患者的尿蛋白。以上研究再次證實(shí)了本研究結(jié)論，此外本研究通過(guò)繪制HOMA-IR預(yù)測(cè)DN不良預(yù)后的ROC曲線，獲得其最佳截?cái)嘀?，以HOMA-IR的最佳截?cái)嘀祵⑺谢颊叻譃閮山M，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，HOMA-IR<19.6組患者12、36、60個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率高于HOMA-IR≥19.6組，提示當(dāng)DN患者HOMA-IR≥19.6時(shí)，60個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較大，以HOMA-IR來(lái)預(yù)測(cè)DN患者的預(yù)后具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。胰島素抵抗促進(jìn)尿蛋白和腎損傷，加速DN進(jìn)展，其可能機(jī)制為胰島素抵抗及其相關(guān)的高胰島素血癥可上調(diào)RAS系統(tǒng)的活性，觸發(fā)一系列細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，通過(guò)激活關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)細(xì)胞損傷和炎性反應(yīng)，在細(xì)胞信號(hào)的作用下，相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞損傷、纖維化和腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，足細(xì)胞變形消失，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，腎小球基底膜的改變和腎小管的損傷導(dǎo)致尿蛋白的產(chǎn)生,造成DN的進(jìn)展[15-17]。

綜上所述，胰島素抵抗通過(guò)上調(diào)DN患者體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性介質(zhì),使腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，催化生成腎臟活性氧并參與氧化應(yīng)激反應(yīng)及通過(guò)影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管重吸收從而導(dǎo)致腎損傷。HOMA-IR對(duì)DN患者預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，HOMA-IR≥19.6的DN患者5年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)較大。