術前SII-PNI評分與老年胃癌患者臨床病理特征及預后關系的研究*

呂景霞 丁平安 張志棟 王冬 趙雪峰 檀碧波 劉羽 范立僑 李勇 趙群

隨著中國醫(yī)療水平的提高，老年胃癌患者（年齡≥70歲）的檢出率以及治療期望值持續(xù)增加，約占所有確診胃癌患者的21.1%[1]。如何更好的評估老年胃癌患者的手術風險及預后，并給于積極的個體化治療，改善生存質量、延長生存期，越來越受到臨床醫(yī)師關注。因而，選擇一種簡單有效的預后評價指標對于解決這一問題尤為重要。近年來，一些反應機體炎癥狀態(tài)的指標如系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）已被證實與多種惡性腫瘤患者的預后相關[2-3]。同時預后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）作為一種簡單、易行的營養(yǎng)檢測指標也廣泛運用于臨床，相關研究證實其與多種惡性腫瘤預后相關[4-5]。但目前關于術前SII-PNI評分與老年胃癌患者臨床病理特征及預后的關系研究鮮見報道。本研究回顧性分析2012年1月至2015年1月行根治性手術治療的老年胃癌患者的臨床病理資料，探討術前外周血SII-PNI評分與老年胃癌患者臨床病理特征及預后的關系，為臨床診療策略選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月至2015年1月于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院行根治性手術治療的老年胃癌患者。納入標準：1）術前經胃鏡咬檢病理確診為腺癌，且年齡≥70歲；2）能夠耐受胃癌根治手術治療；3）可獲得完整的臨床病理資料以及隨訪治療；4）術前未接受過任何抗腫瘤治療；5）術前未出現(xiàn)相關感染及急慢性炎癥反應及血液系統(tǒng)疾病。排除標準：1）同時存在遠處臟器轉移；2）肉眼或鏡下切緣癌細胞殘留（R1/R2切除）；3）同時合并其他腫瘤病史；4）術前合并感染者，血常規(guī)結果異常。按照上述標準共納入327例老年胃癌患者。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 SII及PNI計算方法 所有患者在手術前1周內空腹采集外周靜脈血，使用自動血液分析儀（Beckman Coulter LH750，美國）測量分析外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數(shù)；使用自動血液分析儀（Beckman Coulter AU5800，美國）測量分析外周血白蛋白水平。SII計算公式為SII=中性粒細胞×血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)[6]，PNI計算公式為PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴細胞總數(shù)[7]。

1.2.2 治療方法 全組患者均接受胃癌根治術且均為R0切除，術后輔助治療按TNM分期進行篩選，其中T1期高?；颊呒癟2期以上患者進行以氟尿嘧啶類為主的輔助化療，Lauren分型為腸型者采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案；Lauren分型為彌漫型及混合型者采用SOX（奧沙利鉑+替吉奧）方案，若患者條件不允許聯(lián)合化療，則給予單藥替吉奧或單藥卡培他濱治療[8]。

1.2.3 臨床病理資料 收集患者的性別、年齡、合并癥評分（Charlson comorbidity score，CCS）、ASA評分、術前血清腫瘤標志物CEA、CAl9-9、CA72-4、Borrmann分型、NRS2002評分等，術中是否聯(lián)合臟器切除以及患者術后病理資料，包括腫瘤大小、病灶位置、腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、脈管浸潤、神經浸潤、Lauren分型以及pTNM分期情況等。

1.2.4 隨訪 所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年1月。主要通過電話、門診復查、住院檢查等方式進行。醫(yī)院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標志物檢查等。全組患者隨訪18～92個月，中位隨訪71個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，通過ROC曲線確定SII、PNI的最佳cut-off值。采用Spearman’s相關系數(shù)進行相關分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank檢驗，多因素生存分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前SII、PNI的計算及最佳分界值及評分

SII、PNI的ROC曲線分析結果顯示，SII最佳cut-off值為551.0[曲線下面積（area under curve，AUC）=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.001]，其對應的敏感度為0.802，特異度為0.884；PNI最佳cut-off值 為44.9[AUC＝0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05]，其對應的敏感度為0.785，特異度為0.870（圖1）。SII與PNI具有相關性（r=-0.742，P<0.05）。根據(jù)該SII、PNI最佳cut-off值對患者進行評分分組，其中SII<551.0和PNI>44.9記0分（152例，46.48%）；SII≥551.0或PNI≤44.9記1分（111例，33.94%）；SII≥551.0且PNI≤44.9記2分（64例，19.57%）。

圖1 術前SII、PNI和兩者聯(lián)合時預測老年胃癌患者術后預后的ROC曲線

2.2 術前SII-PNI評分與老年胃癌患者臨床病理特征的關系

術前SII-PNI不同評分患者中，腫瘤直徑、組織學類型、腫瘤浸潤程度（pT分期）、淋巴結是否轉移（pN分期）、pTNM分期、脈管浸潤、神經受侵發(fā)生率及Ki-67陽性比例比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。而各組之間在性別、腫瘤部位、Borrmann分型、Lauren分型、CCS評分、ASA評分及血清標志物CA72-4、CA19-9、CEA的表達方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 兩組胃癌患者臨床病理特征比較

表1 兩組胃癌患者臨床病理特征比較 （續(xù)表1）

2.3 術前SII-PNI評分與老年胃癌患者的術后并發(fā)癥發(fā)生的關系

全組患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥者共155例（47.40%），其中出現(xiàn)手術相關并發(fā)癥者68例（20.80%），最常見的是吻合口瘺，其次是腹腔感染、出血、胃癱等；出現(xiàn)非手術相關并發(fā)癥者106例（32.42%），最常見的是肺部感染，其次是心功能衰竭及胸腔積液等。單因素分析顯示，SII-PNI評分、NRS2002評分、CCS評分、術中聯(lián)合臟器切除以及pTNM分期是老年胃癌患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險因素（均P<0.05）。Logistic多因素分析顯示，SII-PNI評分為2分（OR=5.372，95%CI：2.681～11.258；P=0.001）、CCS評分≥2分（OR=4.421，95%CI：1.236～8.124；P=0.013）為影響老年胃癌患者術后發(fā)生并發(fā)癥的獨立影響因素（表2）。

表2 影響老年胃癌患者術后發(fā)生并發(fā)癥的Logistic多因素分析

2.4 術前SII-PNI評分對老年胃癌患者預后影響

全組患者5年生存（overall survival，OS）率為21.10%，其中SII-PNI評分為0分者5年OS為29.68%，而SII-PNI評分為1分、2分者5年OS分別為17.12%、6.56%，3組之間比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.002、0.014，圖2A）。低SII組5年OS明顯優(yōu)于高SII組（51.21% vs. 5.73%，P<0.001，圖2B），高PNI組5年OS優(yōu)于低PNI組（40.12% vs. 3.43%，P<0.001，圖2C）。單因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學類型、Borrmann分型、腫瘤浸潤深度pT分期、淋巴結轉移pN分期、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、脈管瘤栓有無、Ki-67陽性比例、血清中腫瘤標志物CEA表達情況以及術前SII-PNI評分均是影響老年胃癌患者預后的危險因素（均P<0.05）。Cox比例風險模型多因素分析顯示，腫瘤組織學類型為低-未分化類型（P=0.023）、腫瘤浸潤深度pT分期為pT4a～pT4b期（P=0.016）、存在淋巴結轉移（P=0.014）、腫瘤pTNM分期為ⅢA～ⅢC期（P=0.001）和術前SII-PNI評分為2分（P=0.001）是影響老年胃癌患者預后的獨立危險因素（表3）。

圖2 老年胃癌患者5年OS曲線

表3 影響327例老年胃癌患者預后的Cox回歸多因素分析

2.5 術前SII、PNI及二者聯(lián)合SII-PNI評分分別預測胃癌患者預后情況的比較

ROC曲線分析顯示，術前SII（AUC=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.05）、術前PNI（AUC=0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05）對胃癌患者根治術后5年OS預測能力相一致，但兩者聯(lián)合SII-PNI（AUC=0.970，95%CI：0.945～0.995；P<0.05）較單一的預后評估系統(tǒng)均有更大的AUC，預測能力最為突出（圖1）。

3 討論

目前針對老年胃癌患者的治療手段主要為根治性手術治療，但仍有35%～70%的患者術后會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移[9]。越來越多的研究表明機體炎癥反應與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，而SII作為一種反映機體系統(tǒng)性炎癥反應指標，已被證實與胃癌患者預后密切相關，可以用來預測患者的預后[10]；同時PNI作為一種反映患者營養(yǎng)狀態(tài)的指標，目前廣泛運用于評估圍手術期相關并發(fā)癥發(fā)生及預后情況[11]。SII聯(lián)合PNI組成的一種新評分系統(tǒng)可以直觀地反應機體炎癥狀態(tài)及營養(yǎng)狀態(tài)。本研究通過分析327例老年胃癌患者（年齡≥70歲）的圍手術期臨床資料，旨在探討術前外周血SII-PNI評分系統(tǒng)與老年胃癌患者臨床病理特征的關系以及對預后的影響，為臨床診療策略選擇提供依據(jù)。

本研究中SII-PNI評分越高的患者腫瘤直徑越大、腫瘤pT分期越高、腫瘤pTNM分期越晚、越容易發(fā)生淋巴轉移，與Lin等[12]研究結果一致。同時SIIPNI評分為0分、1分、2分的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率分別為35.53%、54.95%、62.50%，這表明隨著SIIPNI評分的升高，老年胃癌患者圍手術期并發(fā)癥的機率也隨之升高。同時對可能影響術后并發(fā)癥發(fā)生的危險因素進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，SII-PNI評分為2分是引起并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素，提示對于老年胃癌患者圍手術期合并營養(yǎng)不良、免疫功能低下時，手術風險較高，術后出現(xiàn)更容易出現(xiàn)相關并發(fā)癥，與Lee等[13]研究一致。因此在臨床工作中，對于老年胃癌患者術前運用SII-PNI評分進行評估，可以篩選出術后容易出現(xiàn)并發(fā)癥的高危患者，針對此類患者在術前做出針對性的處理及相應的治療，對提高老年胃癌患外科治療的預后具有重要的臨床意義。

本研究生存分析結果顯示，SII-PNI評分與患者總體生存時間密切相關，評分為2分是影響老年胃癌患者術后預后的獨立危險因素之一。SII-PNI評分越高表明機體中性粒細胞和（或）血小板計數(shù)相對增加，而淋巴細胞相對減少，同時血清白蛋白水平下降。有研究[14]表明，胃癌患者體內血小板計數(shù)增加可以促進血小板在腫瘤細胞、毛細血管內皮細胞或內皮下基膜部通過一系列的復雜機制形成黏連橋，這將有助于癌細胞發(fā)生轉移及侵襲。中性粒細胞升高可釋放促進癌灶形成與侵襲和轉移相關的促血管生成因子VEGF，釋放彈性蛋白酶，繼而促進腫瘤的發(fā)展及轉移[15]。淋巴細胞是腫瘤特異性免疫反應的重要成分，具有參與腫瘤的殺傷作用；而淋巴細胞降低將為腫瘤細胞發(fā)生浸潤轉移提供了有利條件，較計數(shù)正?；颊吒菀壮霈F(xiàn)腫瘤進展[16]。另外還有研究結果表明，惡性腫瘤患者由于自身腫瘤的惡性消耗，機體白蛋白水平明顯低于健康人群，同時也是機體營養(yǎng)狀態(tài)較差的表現(xiàn)，是影響胃癌患者預后及術后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險因素之一[17]。因此，機體內相對增高的中性粒細胞和（或）血小板計數(shù)，而相對減少的淋巴細胞以及血清低白蛋白水平均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關，也與圍手術期出現(xiàn)并發(fā)癥密切相關，這與本研究結果一致。

綜上所述，術前SII-PNI評分可有效預測老年胃癌患者的預后及圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生，這將有助于臨床醫(yī)師鑒別出高風險老年胃癌患者，同時針對此類患者還可以進行合理的個體化治療以及更加密切的隨訪工作。但本研究由于是一項回顧性、單中心研究，病例數(shù)有限，具有一定的局限性，所得結論仍有待大樣本量及多中心的臨床研究加以驗證。