血清晚期糖基化終末產(chǎn)物、尿酸與2型糖尿病腎病病情進(jìn)展的相關(guān)性研究

張?jiān)葡?李海麗

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診科，福建省泉州市 362000

2型糖尿病患者后期可合并多種并發(fā)癥，導(dǎo)致腎臟損傷與功能紊亂，嚴(yán)重威脅患者身體健康，也給患者和家庭造成了巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。血清尿酸(SUA)與慢性腎臟病存在密切關(guān)系，高尿酸血癥能夠誘發(fā)腎小球小動脈透明變性,導(dǎo)致機(jī)體腎臟功能下降，進(jìn)一步進(jìn)展可導(dǎo)致慢性腎病的發(fā)生及進(jìn)展[3]。近年研究顯示，尿酸水平升高與糖尿病患病風(fēng)險升高密切相關(guān)，且血SUA能夠增加糖尿病腎病(DN)發(fā)病風(fēng)險，越來越多學(xué)者也開始關(guān)注糖尿病患者中血SUA水平異常狀態(tài)，重視患者SUA水平檢測及防控，但關(guān)于2型糖尿病患者中血SUA水平與慢性腎臟疾病關(guān)系的系統(tǒng)研究仍較少報道。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是人體內(nèi)的還原糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)發(fā)生不可逆反應(yīng)所形成的產(chǎn)物，能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，其對胰島β細(xì)胞的毒性作用比高糖更強(qiáng)、作用時間更久，在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[4]。目前，關(guān)于AGEs、SUA聯(lián)合檢測在預(yù)測2型DN病情進(jìn)展中作用仍未有報道，為此本文進(jìn)行AGEs、SUA與2型DN病情進(jìn)展的相關(guān)性研究，分析二者聯(lián)合檢測對判斷DN病情進(jìn)展的診斷價值，以期能夠識別DN早期患者并給予針對性干預(yù)以推遲或預(yù)防明顯的腎病，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2020年6月在我院確診的2型DN患者145例作為觀察對象(DN組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)未曾服用過影響腎臟疾病的藥物；(3)患者均口服降糖藥物或聯(lián)合胰島素控制血糖；(4)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他內(nèi)分泌疾??；(2)合并其他腎臟疾??；(3)合并急、慢性炎性疾病；(4)合并惡性腫瘤；(5)合并皮膚病變的患者；(6)妊娠期、哺乳期患者。入組患者中男77例、女68例，年齡(54.38±6.65)歲，病程(5.94±2.08)年。根據(jù) Mogensen分期法將DN患者分為微量蛋白尿組[30mg/g≤尿白蛋白/肌酐(ACR)<300mg/g]61例、大量蛋白尿組(ACR≥300mg/g)53例和腎功能損害組31例。同期選擇健康體檢者100例作為健康對照組，其中男56例、女44例，年齡(53.80±6.84)歲。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 檢測方法 入院次日規(guī)范采集空腹10～12h的晨血樣本10ml，離心分離血清，采用酶法測定血SUA水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測AGEs。留取24h尿，采用放射免疫分析法檢測UALB和Cr水平，并計(jì)算ACR。

1.3 觀察指標(biāo) 比較健康對照組和DN組患者ACR水平差異；比較微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和腎功能損害組SUA和AGEs水平差異；分析SUA與ACR、AGEs與ACR、SUA與ACR的相關(guān)性；分析DN病情進(jìn)展的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 健康對照組和DN組患者ACR水平比較 DN組患者ACR水平為(83.78±35.55)mg/g，明顯高于健康對照組的(18.18±5.63)mg/g，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 各組患者SUA和AGEs水平比較 微量蛋白尿組、大量蛋白尿組、腎功能損害組SUA、AGEs明顯高于健康對照組(P<0.05),且大量蛋白尿組、腎功能損害組明顯高于微量蛋白尿組, 腎功能損害組明顯高于大量蛋白尿組(P<0.05),見表1。

表1 各組患者SUA和AGEs水平比較

2.3 SUA、ACR、AGEs相關(guān)性研究 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，DN患者血清SUA和ACR呈正相關(guān)(r=0.450，P<0.01)，ACR和AGEs呈正相關(guān)(r=0.738，P<0.01)，SUA和AGEs呈正相關(guān)(r=0.538，P<0.01)。見圖1。

圖1 DN 患者血清SUA、ACR、AGEs的相關(guān)性分析(Pearson相關(guān)分析)

2.4 DN病情進(jìn)展的危險因素分析 以 DN 病情進(jìn)展(微量蛋白尿、大量蛋白尿和腎功能損害)為因變量，以血脂指標(biāo)、血糖指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、SUA、AGEs為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SUA(OR=2.29，95%CI=2.02～2.56)、AGEs(OR=4.45，95%CI=2.88～14.23)是影響DN病情進(jìn)展的危險因素(P<0.05)。

2.5 SUA、AGEs以及SUA+AGEs在DN病情進(jìn)展中的診斷價值 ROC曲線結(jié)果顯示，約登指數(shù)最大時，SUA聯(lián)合AGEs檢測在診斷DN病情進(jìn)展的敏感性、特異性均高于SUA和AGEs單獨(dú)檢測。ROC曲線下面積(AUC)結(jié)果顯示，SUA聯(lián)合AGEs檢測的AUC 為0.986(95%CI 0.973～0.998)，高于SUA、AGEs單獨(dú)檢測的0.870(95%CI 0.815～0.925)、0.974(95%CI 0.954～0.993)。見圖2。

圖2 血清SUA、AGEs以及SUA+AGEs對診斷 DN 病情進(jìn)展的 ROC 曲線

3 討論

DN是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，也是發(fā)達(dá)國家終末期腎病的主要原因，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與遺傳背景、高血糖代謝紊亂、脂代謝異常等因素導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)所致，以腎小球基底膜基質(zhì)增生、腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和腎小球硬化為主要病理生理改變。本文探討血清AGEs、SUA與2型DN病情進(jìn)展的相關(guān)性，以期能為有效的治療策略提供依據(jù)，以預(yù)防終末期腎病的發(fā)生。本文結(jié)果顯示，血清SUA、AGEs水平隨著DN的病情加重逐漸升高，在預(yù)測2型DN病情進(jìn)展方面具有重要的臨床預(yù)測價值。

近年研究顯示[6-8]，2型糖尿病合并高尿酸血癥的患病率為14%～28.9%，且呈逐漸增加趨勢。早期研究認(rèn)為，高尿酸血癥與慢性腎病不存在相關(guān)性，后期多項(xiàng)研究證實(shí)，2型糖尿病合并高尿酸血癥會增加患者腎功能下降的風(fēng)險，與蛋白尿及腎功能損傷之間存在正相關(guān)，高尿酸血癥可以作為2型糖尿病患者進(jìn)展成DN的獨(dú)立危險因素，這是由于血SUA能夠促使血管平滑肌細(xì)胞釋放一氧化氮，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，引起DN進(jìn)展，另外SUA能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腎小動脈管壁增厚、管腔狹窄，血管舒張功能減弱，進(jìn)一步損傷腎臟功能。此外，SUA還能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致腎小球小動脈的損傷。研究證實(shí)[9]，在嚴(yán)格控制血糖的情況下，采用藥物持續(xù)降低血SUA水平能夠有效改善腎臟相關(guān)生化指標(biāo)，緩解慢性腎病的進(jìn)展。因而，DN治療過程中不僅要控制血壓，更要注意血SUA水平的控制。本文結(jié)果顯示，微量蛋白尿組、大量蛋白尿組、腎功能損害組SUA明顯高于健康對照組, 且大量蛋白尿組、腎功能損害組SUA明顯高于微量蛋白尿組, 腎功能損害組SUA明顯高于大量蛋白尿組；SUA是影響DN病情進(jìn)展的危險因素。提示SUA隨著 DN 的病情加重逐漸升高，與文獻(xiàn)[10]的研究相符。

AGEs是高糖狀態(tài)下發(fā)生的非酶催化反應(yīng)下生成的終產(chǎn)物，對胰島β細(xì)胞的毒性作用比高糖更強(qiáng)、作用時間更久，能夠直接促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素功能障礙[11-12]，在糖尿病發(fā)生、進(jìn)展過程中起著重要作用，且AGEs在體內(nèi)積累會引起一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，能夠促使腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)增加[13]，導(dǎo)致DN發(fā)生、進(jìn)展。另外AGEs能過度刺激生長因子的分泌，引起血管增生，使腎小球毛細(xì)血管逐漸出現(xiàn)基底膜增厚，導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生[14]。此外，AGEs能夠膠原蛋白和層粘連蛋白交聯(lián)，導(dǎo)致腎小球基底膜支架結(jié)構(gòu)孔徑增大，進(jìn)而導(dǎo)致DN發(fā)生[15-16]。因而，AGEs可能成為DN的一個治療靶點(diǎn)[17]，通過抑制或裂解AGEs，阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合成為降低DN發(fā)生的重要手段。本文結(jié)果顯示，微量蛋白尿組、大量蛋白尿組、腎功能損害組AGEs明顯高于健康對照組, 大量蛋白尿組、腎功能損害組AGEs明顯高于微量蛋白尿組,腎功能損害組AGEs明顯高于大量蛋白尿組；AGEs是影響DN病情進(jìn)展的危險因素，提示AGEs隨著DN的病情加重逐漸升高。

本文結(jié)果顯示，DN患者血清SUA和ACR呈正相關(guān)，ACR和AGEs呈正相關(guān)，SUA和AGEs呈正相關(guān)。提示SUA和AGEs在2型DN發(fā)生和發(fā)展中相互促進(jìn)、協(xié)同作用，共同導(dǎo)致DN的進(jìn)展及腎功能減退。本文結(jié)果還顯示，SUA聯(lián)合AGEs檢測時的 AUC 為 0.986(95%CI 0.973～0.998)，高于單獨(dú)檢測的0.870(95%CI 0.815～0.925)、0.974(95%CI 0.954～0.993)，表明SUA、AGEs均對DN有良好的預(yù)測價值，且二者聯(lián)合臨床預(yù)測價值更好,可作為 DN 早期篩查與診斷的重要指標(biāo)。

綜上所述，血清AGEs、SUA水平與2型DN病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測對于預(yù)測2型DN病情進(jìn)展的臨床預(yù)測價值優(yōu)于二者單一檢測。