早孕期母體血紅蛋白水平聯(lián)合血管內(nèi)皮功能檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值*

李 蕊 何 梅 邱 夏 何 靜 黃 麗 程榮鳳

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川省南充市 637000

妊娠滿20周后新發(fā)高血壓并伴有尿蛋白稱為子癇前期(Preeclampsia，PE)。其基本生理病理變化是全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷，早期預(yù)測(cè)子癇前期，對(duì)預(yù)防疾病發(fā)生、減輕母兒并發(fā)癥具有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)，早孕期母體血紅蛋白水平增高可能與子癇前期發(fā)生有關(guān)[1-3]。而肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(Flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)是臨床應(yīng)用最為廣泛的外周血管內(nèi)皮功能檢測(cè)方法。本研究擬通過(guò)分析早孕期母體血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)水平及FMD值對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值，探索可能預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生新的有效指標(biāo)，為高?；颊叩暮Y查、預(yù)防及干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年6月—2020年3月于我院建檔進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)檢及分娩的單胎孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除子癇外，發(fā)生其他妊娠合并癥及并發(fā)癥；(2)有免疫、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾??；(3)有心臟、腎臟等嚴(yán)重疾??；(4)有吸煙飲酒史；(5)染色體異常孕婦；(6)貧血(Hb值<100g/L)的孕婦；(7)隨訪過(guò)程中失訪或數(shù)據(jù)不全的孕婦。所有患者均簽署知情同意書。共納入995人，排除211人，最終獲得有效數(shù)據(jù)784人。

1.2 方法 在孕11～13+6周使用GE VOLUSON E8、三星WS80彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率7～12 MHz，檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能。具體方法參照《中國(guó)血管健康評(píng)估系統(tǒng)應(yīng)用指南(2018第三次報(bào)告)》。在安靜適宜溫度的操作室，患者取仰臥位，于患者肘關(guān)節(jié)上2～5cm處顯示肱動(dòng)脈。測(cè)量肱動(dòng)脈血壓計(jì)袖帶加壓阻斷前后內(nèi)徑，各取3次測(cè)量平均值。FMD=[(肱動(dòng)脈充盈后內(nèi)徑-肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑]×100%。根據(jù)第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)將符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的孕婦分為子癇前期組及正常對(duì)照組。以Hb水平100～130g/L為正常，Hb水平>130g/L為增高。

2 結(jié)果

2.1 正常組與子癇前期組一般情況的單因素分析 最終完整獲得有效隨訪數(shù)據(jù)784人，其中子癇前期組60人，正常對(duì)照組724人。正常對(duì)照組與子癇前期組相比，Hb值、FMD值、年齡、孕前BMI及早孕期血壓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般特征比較

2.2 回歸分析設(shè)計(jì)及變量賦值 以妊娠結(jié)局是否發(fā)生子癇前期為因變量；以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各項(xiàng)指標(biāo)為自變量，建立Logistic多元回歸模型。見(jiàn)表2。

表2 回歸分析變量賦值

2.3 影響是否發(fā)生子癇前期的妊娠情況的多因素分析 Logistic回歸分析提示：子癇前期組與正常對(duì)照組孕婦間年齡、BMI、Hb值及FMD有顯著性差異(P<0.05)。年齡>35歲、高BMI值、高Hb值是子癇前期的危險(xiǎn)因素，高FMD值是保護(hù)因素。年齡>35歲患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)是<35歲患者的2.136倍，Hb值高水平組發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.799倍。見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析子癇前期的發(fā)生與部分因素的關(guān)系

2.4 早孕期FMD值及Hb值對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，F(xiàn)MD值及Hb值的曲線下面積(AUC)分別為0.596(95%CI：0.507～0.685)、0.672(95%CI：0.583～0.761)，兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.709(95%CI：0.630～0.788)。見(jiàn)表4、圖1。

表4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)PE的診斷價(jià)值

圖1 FMD、Hb單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是妊娠期特有疾病，常導(dǎo)致母體各臟器損傷、胎盤血流灌注功能下降，胎兒生長(zhǎng)受限，甚至死亡，是危害母兒健康的主要原因之一[4-5]。既往報(bào)道發(fā)生率為3%～10%[6]。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要認(rèn)為是子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙及血管內(nèi)皮損傷[7]。多項(xiàng)研究表明16周以前使用小劑量阿司匹林可以降低高危孕婦PE發(fā)生率[8-9]。因此早期預(yù)測(cè)子癇前期風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

血紅蛋白是用于評(píng)估孕婦生理狀況及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一。在過(guò)去的研究中，大多致力于關(guān)注低水平的血紅蛋白對(duì)孕婦產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局的影響，而對(duì)高水平的Hb值則被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)狀況良好的表現(xiàn)。然而越來(lái)越多的研究表明高Hb值可能也會(huì)對(duì)某些不良妊娠結(jié)局或并發(fā)癥相關(guān)。Chen Wang等[1]通過(guò)回顧性分析認(rèn)為，在中國(guó)婦女中，早孕期血紅蛋白水平與子癇、妊娠期糖尿病及早產(chǎn)相關(guān)等。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析顯示母體高血紅蛋白(>130g/L)與SGA、死產(chǎn)、先兆子癇和妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。國(guó)內(nèi)李鑫等認(rèn)為，高Hb的孕婦較中、低Hb孕婦發(fā)生妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。高血紅蛋白可能導(dǎo)致的病理生理改變?yōu)椋?1)血紅蛋白水平過(guò)高，導(dǎo)致血液黏度增加及血容量減少，全身血液循環(huán)不能適應(yīng)胎盤灌注需要，胎盤血流減少、減慢而導(dǎo)致缺血、缺氧，同時(shí)母體的腎素—血管緊張素系統(tǒng)代償性反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣，隨之出現(xiàn)PE的一系列癥狀。此作用機(jī)制已被體外胎盤灌流實(shí)驗(yàn)證實(shí)[10]。(2)游離的Hb可結(jié)合不活躍的NO，血管舒張功能受限，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損。這與子癇前期的發(fā)病機(jī)制一致。本研究中發(fā)現(xiàn)Hb值高水平組孕婦發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.799倍，高水平Hb是子癇前期的危險(xiǎn)因素。Hb診斷PE的ROC曲線下面積為0.672(P<0.05)；當(dāng)臨界值為130.5g/L時(shí)，靈敏度為67.0%，特異性為85.4%。結(jié)果提示早孕期Hb水平對(duì)PE具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

子癇前期的發(fā)病機(jī)制之一是血管內(nèi)皮損傷，這一改變可于孕早期出現(xiàn)。而肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(FMD)值利用高頻超聲檢測(cè)血管內(nèi)皮功能，其具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，是臨床上使用最廣泛的檢測(cè)外周血管功能的方法。已有研究表明，妊娠早期肱動(dòng)脈FMD降低的孕婦最終可發(fā)展為子癇前期，并且這一改變的出現(xiàn)早于子癇前期臨床癥狀的出現(xiàn)[11]。另有研究表明FMD、血管內(nèi)皮損傷與內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO具有明顯的相關(guān)性[12-13]。國(guó)內(nèi)萬(wàn)映等[14]采用FMD評(píng)價(jià)妊娠高血壓綜合征(PIH)患者分娩后血管舒張功能，認(rèn)為PIH患者分娩后存在內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，且重度子癇前期患者血管內(nèi)皮功能受損程度更重。目前研究對(duì)FMD是否對(duì)PE具有預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議。Webster RP[15]提出FMD可作為PE的生物標(biāo)志物；一項(xiàng)包含654名孕婦的研究也認(rèn)為FMD對(duì)PE具備預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。而Priyanka Garga等的研究表明FMD值不具備預(yù)測(cè)價(jià)值[16]，同時(shí)其作為子癇前期的一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)及療效評(píng)定指標(biāo)的有效性尚需要進(jìn)一步研究。本研究中嘗試通過(guò)檢測(cè)孕婦肱動(dòng)脈FMD值來(lái)預(yù)測(cè)PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示子癇前期組較正常組早孕期FMD值顯著降低(P<0.05)。FMD預(yù)測(cè)子癇前期的ROC曲線下面積為0.596，靈敏度72.5%，特異性74.4%。本研究認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用FMD對(duì)PE預(yù)測(cè)價(jià)值有限。

本研究中發(fā)現(xiàn)FMD及Hb值的ROC(95%CI)AUC分別為0.596(95%CI：0.507～0.685，P<0.05)、0.672(95%CI：0.583～0.761，P<0.05)，而兩者聯(lián)合診斷PE時(shí)AUC為0.709(95%CI：0.630～0.788，P<0.05)，靈敏度79.1%，特異性81.4%，約登指數(shù)0.605，優(yōu)于兩者單獨(dú)診斷時(shí)，提示兩者聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期的準(zhǔn)確性高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，更具有積極意義。Hb值由孕婦常規(guī)檢查即可獲得，F(xiàn)MD具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、易于重復(fù)的優(yōu)勢(shì)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，數(shù)據(jù)易于獲取、且直觀，便于臨床應(yīng)用。本研究為單中心研究，且陽(yáng)性病例相對(duì)不足，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

綜上所述，妊娠早期高Hb水平和低FMD值可能與子癇前期的發(fā)生有關(guān)。早孕期聯(lián)合母體Hb及FMD值對(duì)子癇前期具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為子癇前期的早期防治提供依據(jù)。